L’Hubei dello Stivale (Parte 86): Tutto quello che (non) avreste voluto sapere su Omicron (seconda parte)

Segue dal post precedente.

La nuova variante Omicron è la peggiore variante possibile arrivata nel momento peggiore possibile.

Si tratta di un salto di qualità enorme per un virus che sta tenendo in scacco il pianeta da 2 anni. Ad oggi, le notizie più preoccupanti non riguardano solo la sua contagiosità ma anche la sua capacità di eludere parzialmente i vaccini.

Ciò che sta per avvenire è probabilmente una pandemia sopra un’altra pandemia nel momento peggiore dal punto di vista climatologico e congiunturale (festività natalizie).

Una impressionante quantità di mutazioni

Le varianti sono di due tipi:

• VOI: (variant of interest) ovvero varianti che sono sotto osservazione ma che non sono dominanti e che presentano caratteristiche tali da richiedere uno stretto monitoraggio data la tipologia di mutazioni
• VOC: (variant of concern) sono varianti che hanno evidenziato una maggiore trasmissibilità o una maggiore severità di malattia o capacità di eludere la risposta immunitaria e che hanno già dimostrato ampia capacità di diffusione

Le VOC sono le più note in quanto si sono diffuse ampiamente nella popolazione mondiale determinando alti numeri di contagi, ospedalizzazioni e decessi. Ovviamente tra queste c’è la Beta, la Gamma e la Delta oltre alla nuova variante Omicron (detta anche B.1.1.529):

Di solito le varianti entrano nella lista VOI prima di salire alla lista VOC. Alcune varianti (come la kappa e la lambda) non sono mai salite al livello più preoccupante (VOC).

La Omicron però è passata subito alla gruppo più pericoloso.

Perchè?

Fate attenzione alla colonna che riporta le mutazioni. Beta, Gamma e Delta hanno alcune mutazioni (4-5) sulla proteina Spike che consentono al virus di avere una maggiore affinità con la cellula umana e quindi di entrare all’interno di essa. Questo aspetto ovviamente migliora la colonizzazione (e la distruzione) delle cellule stesse e ne aumenta in qualche misura la contagiosità.

La variante Alfa (B.1.1.7) che ha dominato da settembre 2020 ad aprile 2021 è stata ormai declassata (come vedete non è più presente). Per la cronaca aveva 3 mutazioni sulla proteina Spike.

Noterete che in corrispondenza della Omicron non sono riportate le mutazioni ma vi è solo una x.

Sapete perchè?

Perchè l’elenco delle mutazioni non poteva stare in quella tabella. Le mutazioni non sono quattro o cinque.

Sono oltre 50.

Eccole:

A67V, Δ69-70, T95I, G142D, Δ143-145, N211I, Δ212, ins215EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

Si tratta di un numero di mutazioni che, solo per la spike, sono 10 volte superiori alla Delta.

Questo grafico, tratto dal Network per la sorveglianza genomica sudafricana dà l’idea della superiorità strategica della variante Omicron:

Le varianti sono ordinate nelle righe. Ci sono tutte, anche quelle solo di particolare interesse o ancora in studio (VOC/VOI). Gli spazi bianchi indicano assenza di mutazioni sulla proteina Spike in determinati punti mentre i quadretti colorati indicano una mutazione. Ad esempio la Delta ha 4 quadretti verdi in diversi punti, la Beta ne ha 4, la Iota 3 e così via.

La Omicron ha solo quadretti rossi colorati. E’ una supermutante che non ha confronti rispetto a tutte le altre. Non è esistito mai nulla del genere finora nelle varianti studiate.

Il motivo che ha fatto cadere la mandibola ai ricercatori è dovuto anche al fatto che qualche mutazione può dare un vantaggio competitivo al virus. A queste mutazioni se ne possono aggiungere altre che migliorano ulteriormente tale vantaggio. Troppe mutazioni possono invece rendere il virus incapace di replicarsi. Il processo dovrebbe (“dovrebbe”) essere progressivo mentre qui parrebbe che la Omicron abbia fatto Bingo ripetutamente in tutti i settori: ogni mutazione un miglioramento e tantissime mutazioni utili tutte insieme. Insomma: un vero mostro.

Toponomastica delle mutazioni sulla proteina Spike

La collocazione delle mutazioni è rappresentata graficamente in questa figura tratta dal Financial Times:

Per alcuni ricercatori la proteina Spike della variante Omicron è stata paragonata ad una proteina “Frankestein” data la mostruosità delle numerose alterazioni puntiformi; delezioni, inserzioni, sostituzioni di aminoacidi nelle zone più importanti della molecola.

In alto a destra vi sono le mutazioni più temibili: si tratta di 15 mutazioni che si collocano nella zona RBD (Receptor Binding Domain) ovvero il punto preciso in cui la proteina del virus interagisce con il recettore della cellula umana(ACE-2).

Pensate ad una chiave che entri in una serratura. o in una di quelle immagini in cui i moduli spaziali si agganciano perfettamente l’uno nell’altro. L’RBD è conformato in modo tale da agganciarsi perfettamente al recettore cellulare umano.

Per capire come funziona la Spike vedete questo post ed i successivi.

Questa incredibile serie di mutazioni ha ulteriormente migliorato la affinità del virus per la cellula umana. Inoltre vi sono altre mutazioni che rendono più facile alla proteina ad eludere gli anticorpi in quanto creano delle “tasche” nella conformazione della molecola più difficili da raggiungere dalle nostre difese. Altre mutazioni la rendono probabilmente ancora più trasmissibile per via aerea.

Perchè è più contagiosa?

L’Università di Hong Kong pochi giorni fa è riuscita a dare una risposta alla capacità incredibile di replicazione e di contagio. La variante Omicron si replica nei bronchi 70 volte di più rispetto alla Delta:

A sinistra la replicazione bronchiale a 24 e 48 ore per la variante di Wuhan di marzo 2020, per la variante Delta e per la Omicron.

La Omicron è molto più rapida nel replicarsi e ciò spiega anche la capacità più alta di contagio. Le vie superiori aeree facilitano la emissione di particelle virali all’esterno dell’organismo umano. Anche la Delta aveva lo stesso vantaggio in termini di contagiosità rispetto alla forma iniziale di coronavirus.

La velocità di replicazione nei polmoni è invece 10 volte inferiore alla Delta.

Questo potrebbe essere positivo ma in realtà potete verificare che anche la Delta aveva una minore capacità di replicazione rispetto alla prima forma di COVID-19. Malgrado questo la Delta è assai peggiore delle varianti precedenti.

Diffusione supersonica

Una variante prende il sopravvento quando è più contagiosa. Così è avvenuto per la variante alfa che ha soppiantato la forma iniziale di Wuhan ed è stato così per la variante Gamma in Brasile e per la Beta in Sudafrica finchè è arrivata la Delta che era la più contagiosa di tutte e molto vicina alla contagiosità della varicella.

La Omicron va oltre le più pessimistiche previsioni: nella provincia di Guateng, che include Johannesburg e Pretoria (dove per prima è stata isolata) i casi sono schizzati a valori elevatissimi in poco tempo. In Sudafrica la media settimanale dei casi è passata in un solo mese da 270 casi a 19.400 (ultima rilevazione 12 dicembre).

Basta osservare questo grafico relativo alle diverse varianti che hanno caratterizzato i casi di COVID-19 in Sudafrica per capire la velocità di diffusione di Omicron:

La salita dei casi non è solo rapida ma si può definire “a razzo”.

Se guardiamo all’UK i tempi di raddoppio dei casi tracciati di Omicron sono pari a 2-3 giorni.

I contagi in UK hanno infatti improvvisamente cambiato marcia. In tre giorni hanno superato la soglia dei 60.000, dei 70.000 e degli 80.000 casi al giorno.

Oggi nuovo record (oltre 93.000).

Su base settimanale si tratta di 477.229 casi ovvero un aumento rispetto alla settimana precedente del 38,6%.

L’incidenza settimanale dei casi su 100.000 abitanti sta arrivando a livelli che il Paese non potrà reggere per molto non appena essi cominceranno a generare ricoveri ulteriori:

Stesso fenomeno si sta osservando in vari Paesi:

• La Danimarca ha raddoppiato il numero di contagi in due settimane: il 2 dicembre erano 4.680, oggi sono 9.999
• La Francia continua la sua ascesa e ora ha raggiunto 60.866 casi ovvero il 45% in più rispetto a 3 settimane fa.
• L’Italia, con i suoi odierni 28.632 casi registra un aumento di oltre il 90% rispetto a tre settimane fa e di quasi il 40% rispetto a 7 giorni fa.

Verso un milione di contagi al giorno in UK

La capacità di replicazione e diffusione della variante Omicron è stata oggetto di una conferenza stampa (15 dicembre 2021) con Boris Johnson e il Chief Medical Officer Prof. Chris Whitty (il responsabile dei servizi sanitari nel Regno Unito).

Le parole di quest’ultimo sono chiare:

1. Ci sono parecchie cose che non sappiamo di questa variante. Ma purtroppo tutte le cose che sappiamo finora sono pessime. La principale di esse è la velocità con la quale si diffonde; la Omicron si muove ad un ritmo assolutamente fenomenale.

2. Ad una domanda relativa al dato sorprendente di 78.610 casi del giorno prima egli ha affermato: temo di essere realistico nell’affermare che questi record di casi verranno battuti uno dopo l’altro nei prossimi giorni.

3. Abbiamo due epidemie in corso: la prima causata da Delta, relativamente stabile, la seconda, causata da Omicron che la sta sopravanzando rapidamente

4. Temo che vi sarà un incremento di casi Omicron che accederanno nei nostri ospedali e nelle terapie intensive. Un numero sostanziale di casi. Tutto ciò diventerà apparente subito dopo Natale.

5. Limitate gli eventi di socialità solo con persone che conoscete. Limitate i contatti.

Ometto quanto detto dal Premier Boris Johnson che con il solito ottimismo ha confermato la sua totale inadeguatezza nel gestire la pandemia. Grazie a lui ed al freedom day di luglio (no mascherine, no obblighi, no green pass) i casi ospedalizzati hanno già portato il sistema sanitario inglese al limite.

Efficacia dei vaccini

Ci sono già i primi dati che forniscono indicazioni sulla capacità dei vaccini di contrastare la nuova variante.

Se per l’efficacia dei vaccini (1a + 2a dose e dose booster) ci affidiamo ai dati di Israele (che ha iniziato prima di tutti a vaccinare) per la variante Omicron dobbiamo guardare al Regno Unito. Gli inglesi hanno infatti il sistema di tracciamento genomico più avanzato al mondo. L’isolamento di diverse migliaia di casi Omicron in UK non significa che gli inglesi hanno più casi di tutti ma solo che essi tracciano meglio di altri Paesi (tra cui noi dove tale sistema di tracciamento è molto meno diffuso).

Si tratta di questo articolo in preprint (non ancora pubblicato) che potete scaricare qui su Medrxiv.

L’articolo si basa sul Technical Briefing n. 31 della UK Health Security Agency che trovate a questo link.

Lo studio è del tipo caso controllo.

Nel mese di novembre 2021 sono stati valutati 581 casi sintomatici affetti da variante Omicron che sono stati associati allo stato vaccinale. Nello stesso periodo sono stati valutati 56.439 casi di variante Delta e 130.867 soggetti negativi come controlli. Per tutti è stata effettuata una valutazione per distinguere chi era vaccinato con due dosi, vaccinato con due dosi + booster o non vaccinati.

I risultati non sono affatto buoni:

Astrazeneca

• La linea rossa rappresenta l’efficacia zero.
• Nella ascissa sono indicate la distanza in settimane dalla ultima dose.
• I quadratini neri indica l’efficacia media stimata di efficacia del vaccino riguardo al contagio per la variante Delta
• I cerchi grigi la medesima efficacia per la variante Omicron.
• Le barrette che si dipartono da cerchi e quadratini rappresentano l’incertezza della stima (effettuata ancora su poche centinaia di casi).
• il cerchio rosso ingloba la efficacia del vaccino dopo un booster (di vaccino m-RNA)

Sappiamo già che passando le settimane l’efficacia del vaccino cala sensibilmente. Infatti i quadratini neri scendono progressivamente.

Ma è altrettanto evidente che due dosi di Astrazeneca sono assolutamente insufficienti per impedire un contagio da Omicron.

La buona notizia è che con una dose booster (di vaccino m-RNA) l’efficacia risale anche se non ai livelli che avevamo visto contro la delta.

Astrazeneca si era già dimostrato inefficace contro la variante Beta (che condivide con la Omicron alcune mutazioni che eludono i vaccini)

Pfizer

Anche in questo caso vi è un calo della efficacia che si accentua con il passare del tempo ma molto meno drammatico rispetto a Astrazeneca. L’efficacia di Pfizer scende a quasi il 40% in media (ma la stima è ancora imprecisa in quanto effettuata su pochi casi).

Quindi la Omicron “buca” anche i vaccini a m-RNA. La buona notizia è che con la dose booster (cerchio rosso) risale a livelli molto elevati (ma parrebbe non agli stessi livelli che avevamo visto con la Delta).

Ma la Omicron è meno grave?

Da qualche settimana circola questa notizia secondo la quale la variante Omicron determinerebbe una forma più lieve di malattia. Un segnale positivo che potrebbe ridurre il numero di ricoveri in maniera insperata. Per cui molti immaginano che avremo molti più malati lievi o con il raffreddore ed i ricoveri incominceranno a ridursi gradualmente.

Non è assolutamente vero per tre motivi:

1. Un motivo matematico. Supponiamo di essere molto fortunati e di verificare che il tasso di ospedalizzazione con la Omicron si riduca della metà (ipotesi molto ottimistica al limite dell’irrealistico). Se la variante raddoppia i contagi in 2-3 giorni nello stesso periodo di tempo tornerete indietro al numero di ospedalizzazioni che avevate poco tempo prima. E non smetterebbero più di risalire. Avere percentuali più basse di ospedalizzazioni su un numero altissimo di contagiati significa avere comunque un alto numero di ricoveri. Badate ai numeri assoluti. Sono le persone che vengono ricoverate non le percentuali. Come è stato giustamente detto: “A small fraction of a very large number is still a large number” (tradotto: “una piccola frazione di un numero molto grande è ancora un numero elevato”).
2. I dati provenienti dal Sudafrica che indicavano sintomi più lievi ed una ridotta ospedalizzazione provengono da un Paese in cui le ondate di variante Delta e variante Beta hanno determinato una maggiore immunità naturale da infezione e quindi il fatto che vi sia una minore ospedalizzazione non deve sorprendere. Inoltre l’età media della popolazione (altro fattore determinante per la gravità della malattia) è assai più bassa della popolazione europea.
3. L’ultimo motivo è che questa ipotetica ridotta necessità di ospedalizzazione non è vera. E’ di poche ore fa un report dell’Imperial College di Londra (scaricabile qui) , sotto forma di articolo ancora da pubblicare, che trancia di netto questa esigua speranza.

L’articolo dell’Imperial College di Londra è una doccia fredda

L’articolo in questione conferma i dati di calo della protezione in seguito a vaccinazione e purtroppo aggiunge altro:

1. Innanzitutto viene stimato che l’efficacia vaccinale contro l’infezione con Omicron oscilla tra 0% al 20% dopo la seconda dose e tra il 50% e il 60% dopo la terza dose
2. Il rischio di reinfezione con Omicron è 5 volte superiore rispetto alla reinfezione di Delta (95% CI: 4.87-6.00)
3. Non vi è evidenza di alcuna riduzione del rischio di ospedalizzazione nel caso di contagio da Omicron. La severità di malattia è identica.

Sulla efficacia dei vaccini sul contagio questa tabella è impietosa:

Nella prima colonna sono indicati i vaccini impiegati, il numero di dosi ed i giorni trascorsi dalla ultima dose. Tutti i booster sono effettuati con vaccini a m-RNA

Ho evidenziato 3 casi:

• AZ:D2:14+ significa: due dosi di Astrazeneca dopo più di 14 giorni dalla seconda somministrazione
• AZ:D3:14+ significa: due dosi di Astrazeneca con booster m-RNA dopo più di 14 giorni dal booster
• PF:D3:14+ significa: 3 dosi Pfizer (2 dosi più booster) dopo più di 14 giorni dal booster

Potete verificare che nel riquadro rosso sono riportate per tutte le combinazioni l’efficacia vaccinale contro Delta e l’efficacia vaccinale contro Omicron.

Per i tre casi indicati si hanno questi risultati:

• L’efficacia della doppia dose di Astrazeneca senza booster viene annullata totalmente.
• L’efficacia del booster m-RNA dopo due dosi di astrazeneca crolla dall’89.7% contro la Delta al 55% contro la Omicron
• L’efficacia della doppia dose Pfizer con richiamo m-RNA crolla dall’88,6% al 54%

Cosa ci dobbiamo aspettare

Dobbiamo sempre tenere presente che l’aumento dei ricoveri e dei decessi non segue la medesima curva dei contagi. C’è un “lag time” tra i 3 fenomeni.

Il tempo mediano di ritardo tra l’aumento dei contagi e l’aumento dei ricoveri varia da 1 a 7 giorni circa. Mentre il ritardo medio tra contagi e decessi varia da 2 a 8 settimane (mediana 16-19 giorni).

I ricoveri in UK stanno già leggermente salendo (quasi 10% in più in una settimana):

Nel Regno Unito si attendono la marea dei ricoveri tra Natale e Capodanno. Una tempesta perfetta se pensiamo che in questi giorni l’approssimarsi delle festività natalizie e i festeggiamenti esporranno milioni di persone ad una variante contagiosissima.

Cosa aspettarsi in Italia

L’Italia nel tracciamento genomico è tra le ultime in Europa. Pochi giorni fa veniva commentato a Radio24 che non era credibile pensare che in Danimarca (neanche 6 milioni di abitanti) vi fossero 500 casi di Omicron accertati ed in Italia (60 milioni di abitanti) 37.

La realtà è che Omicron è già tra di noi. I contagi stanno aumentando ad un ritmo maggiore. I ricoveri per ora aumentano solo grazie (per modo di dire) alla Delta.

L’unica cosa sperabile che il sistema immunitario cellulare (cellule T) stimolato dalle vaccinazioni riesca a tamponare efficacemente la Omicron riconducendola (per chi ha fatto almeno 3 dosi) ad una influenza.

Pur con questa speranza non possiamo che aspettarci il peggio.

Con 5 milioni di persone non vaccinate sopra i 12 anni avremo una circolazione del virus senza eguali che genererà in persone totalmente prive di copertura un numero elevatissimo di contagi e di ricoveri che ci porterà tutti in zona rossa facendo tornare tutte le classi in DAD.

Questa sera è stato indetto il coprifuoco in Irlanda alle ore 20. Annullati molti eventi a Londra per Capodanno.

Le soluzioni sono semplici:

• lockdown duro per i non vaccinati
• obbligo vaccinale da subito per tutti e obbligo di booster
• mascherine anche all’aperto
• smartworking

Riducete i contatti e munitevi di FFP2.

Chi si rallegra di essere ancora in zona bianca non ha visto l’enorme buco che ha sulla chiglia della barca.

O fa finta di non vederlo.

Come l’anno scorso il muro, nuovamente, si avvicina.