In questa settimana sono usciti molti articoli scientifici che chiariscono importanti questioni relativamente alla utilità della dose booster e alla capacità della nuova variante Omicron di eludere la copertura vaccinale.
Le notizie complessivamente sono buone da un lato ma contemporaneamente assai meno buone da un altro punto di vista.
Ma andiamo con ordine.
La dose booster serve?
Israele ha iniziato la campagna vaccinale ai primi di dicembre 2020 ed ha dimostrato prima di tutti che il vaccino riduceva drasticamente contagi, accessi ospedalieri e decessi.
E’ stata la prima dimostrazione “real world” dell’efficacia vaccinale al di fuori dei trials clinici.
Per lo stesso motivo Israele è stata la prima a lanciare l’allarme che la doppia dose di vaccino (alias: ciclo primario) riduceva la sua efficacia nel tempo.
Grazie ad una informatizzazione massiccia di tutti i dati clinici dei cittadini israeliani gli studi sono basati su grandissimi numeri.
Il calo della protezione immunitaria dopo due dosi (primo studio)
Pur non trattandosi dei primi studi in assoluto, quelli pubblicati il 9 dicembre sul NEJM sono estremamente solidi sia come metodologia che come numerosità.
Va ricordato che in Israele a Maggio 2021 i casi di contagi si limitavano a poche decine al giorno. A Giugno 2021 si è di nuovo verificato un incremento esponenziale dei casi di contagio (linea rossa) e dei casi severi (linea blu) che richiedevano l’ospedalizzazione:
Vi sono solo due spiegazioni per un incremento dei casi di questa entità:
- la comparsa di una nuova variante
- il calo della protezione immunitaria nel tempo
E’ evidente che in quel periodo la variante Delta era la variante dominante per cui solo la seconda opzione poteva spiegare la situazione.
I primi report di un calo della protezione erano già stati segnalati tra luglio e settembre 2021 da una organizzazione sanitaria in Israele1, da ricercatori americani2 e da studi sulla capacità di neutralizzazione degli anticorpi di soggetti vaccinati3.
Nota: tutti gli studi sono basati sul vaccino Pfizer in quanto Israele ha sempre e solo vaccinato con questo prodotto.
Il primo studio4 (9 dicembre 2021 – link a NEJM) riguarda i dati estratti dal database del Ministero della Salute israeliano.
Si tratta di oltre 4.700.000 persone sopra i 16 anni completamente vaccinate tra gennaio e maggio 2021 in cui erano trascorsi almeno 7 giorni dalla ultima somministrazione.
I ricercatori hanno considerato i contagi e i casi severi avvenuti tra l’11 ed il 31 luglio 2021. Utilizzando questo intervallo di tempo è stato analizzato per ogni soggetto il periodo in cui esso era stato vaccinati.
I casi totali nella popolazione in studio per il periodo 11-31 luglio erano 13.426.
In base alla età la stratificazione era la seguente:
Di questi 13.426 casi 403 erano casi severi di COVID-19.
Tutti i casi sono stati straficati per età e sesso ma soprattutto per periodo di vaccinazione.
Ecco la prova del nove per i casi di contagio:
A seconda del gruppo di età (16-39 anni – 40-59 anni – >=60 anni) ci sono barre di diversi colori. L’altezza della barra è il tasso di infezioni ogni 1.000 persone.
Le barre bianche indicano nei primi due gruppi il tasso di infezione prima che fosse disponibile il vaccino. Le barre sono colorate con varie sfumature di blu a seconda del periodo in cui il soggetto è stato vaccinato. E’ evidente che chi è stato vaccinato a gennaio 2021 ha una incidenza maggiore di casi rispetto a chi è stato vaccinato a marzo 2021 e cosi via.
La relazione temporale è chiarissima indipendentemente dalla età e indica che più tempo è passato dalla vaccinazione minore è la protezione.
Lo stesso grafico relativo ai casi severi dimostra invece una buona protezione per le classi <=59 anni ma assai peggiore per la classe più a rischio (sopra i 60 anni).
Piccola pausa: c’è anticorpo e anticorpo
Sfatiamo uno miti più frequenti (diffusi anche tra gli operatori sanitari tra cui molti medici). Si tratta di persone che o hanno contratto il COVID-19 e dovrebbero effettuare una dose entro il 6° mese o di persone che hanno completato il ciclo primario (due dosi) e debbono effettuare il booster:
“Ma io ho fatto recentemente gli anticorpi IgG e li ho ancora alti; perchè devo fare il vaccino?”
L’esame sierologico degli anticorpi non serve a nulla. Ed infatti, secondo le indicazioni del Ministero della Salute il dosaggio degli anticorpi non è necessario prima della dose di vaccino. Per due motivi:
- La risposta immunitaria non è solo quella anticorpale (umorale) ma esiste anche quella cellulare (che pochissimi considerano)
- Se ci limitiamo alla risposta anticorpale che veramente conta, ciò che bisogna rilevare è la presenza di anticorpi neutralizzanti
Gli anticorpi neutralizzanti sono quelli in grado di bloccare efficacemente il virus legandosi alla famigerata proteina Spike (quella che consente l’ingresso del virus nella cellula), impedendo la liberazione del virus all’interno della cellula o bloccando l’ingresso del virus all’interno della cellula5.
Il motivo per cui la terapia con il plasma dei convalescenti è inutile è che non tutti coloro che hanno superato la malattia hanno alti valori di questi anticorpi neutralizzanti. E sono solo questi anticorpi che servono al paziente critico. Questo è il motivo per cui esistono farmaci a base di anticorpi monoclonali che mimano gli anticorpi neutralizzanti.
E’ stato inoltre dimostrato che l’assenza di anticorpi neutralizzanti nella fase precoce della malattia sia correlata alla mortalità6.
La rilevazione della immunità cellulare e la rilevazione degli anticorpi neutralizzanti richiede laboratori altamente specializzati, attrezzati con il livello più alto di sicurezza e richiedono molto più tempo per essere effettuati.
Per cui l’esame sierologico non consente di valutare appieno la vostra protezione: esprime solo la quantità di anticorpi ma non vi dice nulla sulla qualità di essi.
Pur essendoci una correlazione abbastanza buona tra le IgG e gli anticorpi neutralizzanti la valutazione di essa è problematica in quanto dipendente dal tempo del prelievo. Conclusione: non fidatevi di un esame sierologico.
Il calo della protezione immunitaria negli operatori sanitari a 6 mesi
Questo secondo studio, pubblicato sempre il 9 dicembre sul NEJM, pur in una popolazione più ristretta si è concentrata sulla analisi della risposta anticorpale7.
La popolazione in studio era composta da 4.868 operatori sanitari (dipendenti del Sheba Medical Center vicino a Tel Aviv) che oltre ad effettuare un tampone periodico erano sottoposti a controlli periodici del livello anticorpale e della quantità di anticorpi neutralizzanti (studio condotto tra Dicembre 2020 e luglio 2021).
In considerazione della maggiore difficoltà ad esaminare gli anticorpi neutralizzanti in un numero di persone così elevato (vedi sopra) i soggetti in cui si sono effettuati tali dosaggi (in differenti periodi tempo) erano pari a 1.269.
I risultati dimostrano un calo costante delle IgG e degli anticorpi neutralizzanti nel tempo.
Come si può notare il calo delle IgG avviene ad un tasso costante mentre il calo degli anticorpi neutralizzanti è più ripido all’inizio e poi tende a stabilizzarsi.
La differenza tra le varie fasce di età è la seguente:
I dati sul livello degli anticorpi IgG e di quelli neutralizzanti al momento di picco (da 4 a 30 giorni dopo la seconda dose) e alla fine dello studio (175 giorni dopo la seconda dose è la seguente:
Per l’età si prende come riferimento la classe<45 anni. Rispetto a costoro il livello di anticorpi neutralizzanti cala con l’età e cala nel tempo (il 60% di anticorpi neutralizzanti circa rispetto ai più giovani). I maschi hanno un minore livello di anticorpi neutralizzanti rispetto alle femmine. Chi ha patologie che sopprimono il sistema immunitario ha un livello di anticorpi neutralizzanti del 30% rispetto a chi non le ha.
L’analisi ha anche confermato un aspetto già noto: chi è stato contagiato dal COVID-19 dopo una dose di vaccino monta una risposta immunitaria maggiore rispetto a chi ha effettuato due dosi8 9.
E ora torniamo al booster
I due articoli, comparsi anche essi sul NEJM l’8 dicembre 2021 sono importanti in quanto effettuati a distanza di qualche mese dalla somministrazione della dose booster alla popolazione.
Il primo studio è stato svolto su oltre 4 milioni di persone estratte dal database nazionale del Ministero della Salute israeliano
Israele ha autorizzato la dose booster il 30 luglio 2021 per tutti gli ultrasessantenni. Dopodichè l’ha estesa progressivamente a tutte le persone sopra i 12 anni di età nel mese di Agosto 2021.
Il primo studio sulla efficacia della dose booster era stato pubblicato a metà settembre (sempre ovviamente dagli israeliani)10 sulla popolazione ultrasessantenne con risultati confortanti: dopo almeno 12 giorni dalla terza dose la riduzione dei contagi rispetto a chi non la aveva effettuata era di 11 volte (11.3 CI 95% 10.4-12.3) mentre la riduzione per malattia severa COVID-19 era minore di quasi 20 volte (19.5 CI 95% 12.9-29.5).
Uno dei articoli comparsi l’8 dicembre (link su NEJM)11, comprende tutte le fasce di età sopra i 12 anni e, come ci hanno ormai abituato i ricercatori israeliani, ha numeri monstre: l’analisi è condotta su 4.696.485 persone che avevano ricevuto ambedue le dosi Pfizer.
Questa popolazione è stata poi suddivisa in chi aveva ricevuto la dose booster dopo il 30 luglio 2021 e chi no.
Di ogni gruppo (booster/no booster) si sono calcolati le persone-anno di esposizione e l’incidenza di contagi, casi severi e decessi.
Sintetizzando al massimo credo che questo grafico spieghi al meglio l’efficacia:
L’ordinata rappresenta la riduzione del rischio di contagio nelle persone vaccinate con booster (l’ascissa i giorni trascorsi dal booster). Si tratta di riduzioni di rischio che vanno da 20 volte per gli ultra60enni a 10-15 volte per i più giovani (più si alza la curva più si riduce il rischio).
Per il rischio morte e malattia severa l’analisi è stata condotta per i soggetti di 40-59 anni e oltre 60 anni:
Il rischio di decesso era nel complesso 14 volte più basso mentre il rischio di malattia severa era inferiore di 21 volte nel gruppo 40-59 anni e di quasi 18 volte negli ultra sessantenni.
Un ultimo articolo sul booster.
Anche questo articolo è israeliano e focalizzato solo sugli ultracinquantenni (link su NEJM).
Non mi dilungo su metodi e risultati; chi vuole approfondire può leggersi l’articolo (free come tutti gli articoli sul COVID-19).
Sulla pagine del NEJM dedicata al COVID-19 campeggia questa figura che esemplifica l’effetto della dose booster sulla riduzione della mortalità negli ultra50enni: una riduzione del rischio del 90%!
Omicron: le notizie ad oggi non sono per nulla buone
Se l’efficacia del booster sulla variante Delta sono ottimi non possiamo dire altrettanto delle notizie riguardante la nuova, pare contagiosissima variante Omicron. I tempi di raddoppio nell’UK (che ha il sistema di tracciamento genomico più avanzato al mondo) sono dell’ordine di due-tre giorni. Sapete bene che, per la legge di crescita esponenziale questo significa che l’UK (e subito dopo il resto d’Europa) avrà come unica variante dominante la Omicron.
Se qualcuno avrebbe firmato volentieri per far restare la Delta tra di noi questo è un pessimo segno. La Omicron elude il vaccino meglio della Delta, riduce grandemente l’efficacia del vaccino Astrazeneca riducendolo ai minimi termini e la sua (ipotizzata) minore gravità è di gran lunga compensata dalla sua enorme facilità di diffusione (superiore a Delta).
Il preprint pubblicato pochi giorni fa sarà oggetto del prossimo post.
(continua….)
- Mizrahi B, Lotan R, Kalkstein N, Peretz A, Perez G, Ben-Tov A, Chodick G, Gazit S, Patalon T. Correlation of SARS-CoV-2-breakthrough infections to time-from-vaccine. Nat Commun. 2021 Nov 4;12(1):6379. doi: 10.1038/s41467-021-26672-3. PMID: 34737312; PMCID: PMC8569006. ↩
- Puranik A, Lenehan PJ, O’Horo JC, et
al. Durability analysis of the highly effective
BNT162b2 vaccine against COVID-19.
September 7, ↩ - Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, Subbarao K, Kent SJ, Triccas JA, Davenport MP. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211. doi: 10.1038/s41591-021-01377-8. Epub 2021 May 17. PMID: 34002089. ↩
- Goldberg Y, Mandel M, Bar-On YM, Bodenheimer O, Freedman L, Haas EJ, Milo R, Alroy-Preis S, Ash N, Huppert A. Waning Immunity after the BNT162b2 Vaccine in Israel. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):e85. doi: 10.1056/NEJMoa2114228. Epub 2021 Oct 27. PMID: 34706170; PMCID: PMC8609604. ↩
- Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, Subbarao K, Kent SJ, Triccas JA, Davenport MP. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection. Nat Med. 2021 Jul;27(7):1205-1211. doi: 10.1038/s41591-021-01377-8. Epub 2021 May 17. PMID: 34002089. ↩
- Dispinseri S, Secchi M, Pirillo MF, Tolazzi M, Borghi M, Brigatti C, et al. Neutralizing antibody responses to SARS-CoV-2 in symptomatic COVID-19 is persistent and critical for survival. Nat Commun. 2021;12(1):2670. ↩
- Levin EG, Lustig Y, Cohen C, Fluss R, Indenbaum V, Amit S, Doolman R, Asraf K, Mendelson E, Ziv A, Rubin C, Freedman L, Kreiss Y, Regev-Yochay G. Waning Immune Humoral Response to BNT162b2 Covid-19 Vaccine over 6 Months. N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24):e84. doi: 10.1056/NEJMoa2114583. Epub 2021 Oct 6. PMID: 34614326; PMCID: PMC8522797. ↩
- Anderson M, Stec M, Rewane A, Landay
A, Cloherty G, Moy J. SARS-CoV-2
antibody responses in infection-naïve or
previously infected individuals after 1 and
2 doses of the BNT162b2 vaccine. JAMA
Netw Open 2021; 4(8): e2119741. ↩ - Hall VJ, Foulkes S, Charlett A, et al.
SARS-CoV-2 infection rates of antibodypositive
compared with antibody-negative
health-care workers in England:
a large, multicentre, prospective cohort
study (SIREN). Lancet 2021; 397: 1459-
69. ↩ - Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Freedman L, Kalkstein N, Mizrahi B, Alroy-Preis S, Ash N, Milo R, Huppert A. Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med. 2021 Oct 7;385(15):1393-1400. doi: 10.1056/NEJMoa2114255. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34525275; PMCID: PMC8461568. ↩
- Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Freedman L, Alroy-Preis S, Ash N, Huppert A, Milo R. Protection against Covid-19 by BNT162b2 Booster across Age Groups. N Engl J Med. 2021 Dec 8. doi: 10.1056/NEJMoa2115926. Epub ahead of print. PMID: 34879188. ↩
2 risposte
La notizia del ripristino di un’efficace protezione da parte della dose booster mi sembra contraddire la seconda parte del post, in cui viene specificato che la Omicron elude i vaccini esistenti. Mi chiedo e le chiedo: non sarebbe stato meglio aspettare una formulazione vaccinale dedicata ad Omicron, che fra pochissimo sostituirà Delta, rendendo di fatto inutile il booster? Il triplo vaccinato tra un mese non sarà comunque a rischio esattamente come il “vergine”, in un mondo ormai quasi tutto Omicron? Grazie del chiarimento.
Nel prossimo post sarà chiarito