L’Hubei dello Stivale (Parte 63): Le montagne russe di AstraZeneca: ma non morirete per questo vaccino – parte 1

Partiamo come sempre dai dati. Il vaccino della ditta anglo-svedese funziona molto bene.

Tutti i vaccini per essere approvati debbono dimostrare una efficacia superiore al 50%.

Astrazeneca supera indubbiamente questo valore anche se sembrerebbe non raggiungere le percentuali di efficacia dei vaccini mRNA (Pfizer e Moderna). Dico “sembrerebbe” e poi vedremo il perchè.

La supposta inferiorità di Astrazeneca ha determinato una sorta di schizzinosità dei soggetti prescelti che è quantomeno sorprendente.

L’immunologo londinese Neil Stone, specialista in malattie infettive all’University College Hospital di Londra, ha affermato:
Aspettare per un vaccino covid in particolare è come aspettare un paracadute di colore diverso mentre stai per abbandonare un aereo che cade. Prendi il primo che ti offrono!”.

Perchè (per ora) non potete confrontare i vaccini

I trials clinici di fase 3 per i vaccini fino ad oggi approvati basavano l’efficacia su criteri differenti. La definizione di COVID severo o moderato cambiava a seconda dei singoli studi sperimentali.

Vi sono anche differenze demografiche che rendono l’efficacia dei vaccini differente da studio a studio. Nello studio di Astrazeneca non vi erano molti soggetti oltre i 65 anni. Questo è il motivo per cui la Germania all’inizio non lo somministrava sopra quella età mentre l’EMA stabilì che era idoneo per tutte i soggetti.

Inoltre gli studi sono stati effettuati in tempi differenti ed in Paesi diversi. Ciascuno studio può solo offrire un quadro della protezione contro le varianti prevalenti che circolavano in quel momento. Come questo dato possa tradursi nella protezione dalla malattia nel futuro è tutto da vedere1.

Se gli studi di Pfizer e Moderna fossero stati svolti in Sudafrica in questi mesi in cui la variante 501Y.V2 (conosciuta anche come B.1.351) è prevalente, i risultati non sarebbero stati così esaltanti.

Astrazeneca sulle montagne russe

I primi dati diffusi alla comunità scientifica evidenziavano alcune discrepanze, errori nei dosaggi in un gruppo di soggetti (successivamente corretti) e scarsa rappresentatività delle fasce di età più avanzate.

L’analisi del primo studio lo trovate qui2.

Il 2 febbraio 2021 l’EMA autorizzava il vaccino AstraZeneca non tenendo conto della coorte di soggetti in cui era avvenuto l’errore di dosaggio (nel quale peraltro si era evidenziata una efficacia del 90%) raccomandandolo per tutte le fasce di età.

Le Agenzie nazionali però modificano le indicazioni indicando fasce di età differenti.

Già a gennaio 2021 la Francia, improvvidamente, e ben prima della sua approvazione da parte dell’EMA, per bocca del Presidente Macron, lo aveva giudicato “pressoché inefficace negli anziani”, salvo poi cambiare idea e consigliarlo a tutti.

L’Italia, che aveva limitato inizialmente il vaccino agli under 55, lo allarga prima agli over 65, fino al “tana liberi tutti” consigliandolo anche agli over 65.

Lo spettro delle trombosi

Il vaccino di Oxford attraversa nel mese di marzo una serie di alti e bassi degni di un thriller scientifico. Notizie e smentite si sono susseguite senza sosta disorientando anche gli esperti.

Il primo colpo di scena avviene il 10 marzo quando l’EMA comunica che l’Austria ha sospeso l’utilizzo di un lotto: un paziente 10 giorni dopo la vaccinazione era deceduto a seguito di trombosi multiple. Un altro caso di tromboembolia polmonare e due eventi trombotici pare siano riconducibili allo stesso lotto.

L’11 marzo la Danimarca sospende temporaneamente l’utilizzo di Astrazeneca sulla base di segnalazioni relative a eventi trombotici ed a un decesso.

L’EMA e l’agenzia del farmaco britannica negano tale correlazione. Il panico però si diffonde come una onda sismica ed in poco tempo altre 8 nazioni ne sospendono l’uso (Norvegia, Islanda, Austria, Estonia, Lituania, Lussemburgo, Italia e Lettonia).

Il blocco complica una campagna vaccinale già azzoppata dalle consegne ritardate e dai tagli annunciati a più riprese dalla compagnia anglo-svedese.

Molti governi si affrettano a dire che le somministrazioni non sono sospese ma solo poste in stand-by per “approfondimenti”.

In realtà l’EMA già si sgolava ripetendo che il vaccino era sicuro e che i suoi benefici erano superiori ai rischi. Ma l’effetto domino della sospensione delle inoculazioni ormai era in corso. L’Italia si accodava ad Austria, Francia, Germania e Paesi nordici motivando il blocco perchè lo facevano gli altri. Ecco la frase di AIFA:

Tale decisione è stata assunta in linea con analoghi provvedimenti adottati da altri Paese europei.

Come ovvio un farmaco viene sospeso se ci sono evidenze di rischi superiori ai benefici. Accodarsi semplicemente ad altri perchè lo hanno sospeso non è un motivo.

L’EMA era così costretta a effettuare una conferenza stampa in diretta TV continentaleaffermando quello che già era noto: il vaccino è sicuro.

Nello sfondo si percepivano le risate a crepapelle degli inglesi che avevano già somministrato Astrazeneca a decine di milioni di inglesi.

La Francia, dopo il parere dell’EMA sulla sicurezza del vaccino, decide di ripartire e, facendo una ardita inversione a U, lo riserva esclusivamente agli over 55.

La Francia ha anche un grosso problema relativo alla fiducia verso i vaccini: il 12 marzo una indagine demoscopica evidenzia che solo il 64% dei francesi vuole vaccinarsi e che solo il 43% si fida di Astrazeneca.

La Germania, partita con cutoff di età ai 65 anni (sotto si può fare, sopra no) riparte con il vaccino per tutte le età.

Così si comportanno la Svezia ed altri Paesi.

Il responsabile vaccini per la MHPRA (equivalente di AIFA in Inghilterra) Phil Bryan dichiara a metà marzo3 che su un numero di vaccinati pari a 10 milioni di persone l’incidenza di eventi trombotici è trascurabile e non significativamente superiore a quella della popolazione generale.

Il nuovo studio americano

Il 22 marzo 2021 le agenzie di stampa comunicano i risultati di un secondo studio effettuato in USA, Cile e Perù in cui Astrazeneca si è dimostrato:

  • Efficace al 79% nel prevenire casi di COVID sintomatico
  • Efficace al 100% nel prevenire casi di COVID severo
  • Efficacia comparabile tra razze diverse e soprattutto con una efficacia simile anche nei soggetti sopra i 65 anni
  • Ottimo profilo di sicurezza

Lo studio è registrato (D8110C00001) sulla piattaforma Clinicaltrial.gov e su di esso si baserà la richiesta di approvazione di Astrazeneca alla FDA (equivalente di EMA negli USA).

Lo studio è iniziato il 28 agosto 2020 con la prima analisi effettuata a completamento del reclutamento di tutti i soggetti (marzo 2021).

Ecco i dati dello studio:

  • Studio di Fase III, randomizzato in doppio cieco
  • 32.459 partecipanti
  • Circa 21.583 persone hanno ricevuto il vaccino mentre i restanti hanno ricevuto il placebo (rapporto 2:1)
  • Somministrate due dosi a distanza di 30 giorni l’una dall’altra verificando i casi di COVID sintomatici tramite tampone molecolare
  • Il tempo ottimale per valutare l’incidenza di malattia era a partire da 15 giorni dopo la seconda somministrazione.

I dati sono divulgati da Astrazeneca e fanno imbizzarrire nientemeno che Anthony Fauci.

Irritazione degli americani

Astrazeneca, forse per ansia da prestazione, o per cercare di risollevarsi dalle problematiche europee, pare abbia comunicato dati “non aggiornati” (definiti pertanto “outdated”). Il National Institute of Allergy and Infectious Diseases, a capo del quale c’è il noto virologo Anthony Fauci, esprime stupore per il fatto che tale comunicato non rispecchiasse le ultime analisi del DSMB (data and safety monitoring board).

Secondo il Washington Post Astrazeneneca ha comunicato una efficacia del 79% mentre in realtà i dati più recenti di efficacia variano tra il 69 e il 75%.

L’incidente diplomatico rientra dopo qualche giorno. Astrazeneca, ansiosa di dimostrare una efficacia che sembra superiore a quanto evidenziato dallo studio originario pubblicato sul Lancet riconferma, ritoccandolo un po’, un livello di efficacia pari al 76%.

Lo studio, richiesto da FDA per procedere alla approvazione anche negli USA, dovrebbe essere pubblicato tra non molto.

Ancora trombosi

La questione delle trombosi ritorna in auge ai primi di aprile. L’EMA è di nuovo tirata in ballo e sulla base di nuove segnalazioni ed emette il comunicato da parte dell’organismo di farmacovigilanza (PRAC) il 7 aprile:

I dati sono i seguenti (al 22 marzo):

  • 62 casi di trombosi del seno venoso cerebrale
  • 24 casi di trombosi della vena splenica (che porta il sangue alla milza) o altre vene addominali
  • 18 decessi totali
  • 25 milioni di dosi inoculate

Si tratta quindi di 86 casi di trombosi su 25 milioni di dosi, se vogliamo considerare l’evento trombotico, mentre sono 18 decessi su 25 milioni di dosi se vogliamo considerare l’evento morte.

L’evento trombotico quindi ha una incidenza di 3,4 casi ogni milione di dosi.

L’evento morte invece è pari a 0,72 casi ogni milione di dosi.

“Very rare” significa per l’appunto questo.

L’EMA ipotizza che la formazione di trombi sia associata ad una contemporanea riduzione nel numero di piastrine.

Uno studio preliminare sembra svelare l’origine delle trombosi

Esiste una possibile spiegazione a questo fenomeno: uno studio preliminare pubblicato come preprint sulla piattaforma Research Free da parte di due Università tedesche e austriache:

Nello studio sono stati esaminati 9 casi di trombosi avvenuti in Germania e in Austria (8 femmine e 1 maschio).

Età media 36 anni (range, 22—49).

I casi presentavano trombosi dopo un numero di giorni variabile da 4 a 16 giorni dopo la vaccinazione con Astrazeneca: 7 pazienti con trombosi venosa cerebrale, 1 con tromboembolia e 1 con trombosi della vena splenica.

Quattro di questi pazienti erano successivamente deceduti.

Tutti i pazienti presentavano una riduzione nel numero di piastrine.

I ricercatori per effettuare l’esperimento hanno utilizzato il siero di 4 soggetti con trombosi che era disponibile nei laboratori degli ospedali dove erano stati ricoverati.

Poi hanno preso piastrine di donatori di sangue sani non vaccinati e le hanno incubate con il vaccino Astrazeneca.

Poi hanno preso queste piastrine e le hanno incubate con:

  • un buffer (soluzione di controllo)
  • una eparina a basso peso molecolare
  • fattore piastrinico 4 (attivatore delle piastrine)
  • con vaccino Astrazeneca

Verificando con uno speciale anticorpo se la reazione poteva essere inibita.

L’anticorpo FcγIIa receptor-blocking antibody, IV.3 blocca un recettore (CD32) espresso sulla superficie di monociti, macrofagi, piastrine e linfociti B.

L’analisi rivelava che il siero dei pazienti riusciva ad attivare le piastrine insieme al fattore piastrico 4 (PF4) il che può spiegare lo scatenamento di una reazione a catena che attiva la cascata coagulativa e quindi la formazione di trombosi.

La controprova è avvalorata dall’anticorpo utilizzato nell’esperimento di inibizione il quale agendo sul recettore implicato nel rilascio di sostanze protrombotiche riduce la reattività evidenziata.

Dalla figura di destra si può notare che un altro esperimento fatto con sieri di controllo di soggetti vaccinati con Astrazeneca (ma senza trombosi) non vi è alcuna reattività.

In una reazione avversa a farmaci questi eventi sono noti

Se questa ipotesi verrà confermata il meccanismo sembra essere simile ad un altro fenomeno noto in clinica come HITT (Heparin Induced Thrombocytopenya with Thrombosis, precedentemente nota come HIT tipo 2). In questa approfondita review di JACC si descrive la reazione avversa4.

In alcuni pazienti che effettuano eparina (che, come si sa, viene prescritta per ridurre la probabilità di trombosi) può verificarsi l’effetto opposto: dapprima si verifica una riduzione delle piastrine e a seguire una reazione su base autoimmunitaria che determina lo scatenamento della cascata coagulativa con paradossale trombosi diffusa.

Un altro elemento in comune è questa reazione è più comune tra le donne in quanto in questo sesso sono più frequenti le patologie autoimmuni.

Qual è l’incidenza di questa grave forma di trombosi nei soggetti che vengono trattati con eparina? Tra lo 0,025% e e lo 0,25%.

Pertanto l’adenovirus utilizzato come vettore potrebbe comportarsi in una piccolissima percentuale di soggetti predisposti a rispondere con una reazione autoimmune come l’eparina.

Un problema che potrebbe accomunare altri vaccini con vettori virali (Jonhson & Jonhson ad esempio).

Contraccettivi orali e trombosi

Per riportare il quadro statistico-epidemiologico in un ambito più comprensibile ricapitoliamo il rischio di avere ad oggi una trombosi con vaccino Astrazeneca:

  • 3,4 casi ogni milione di dosi inoculate

In una coorte di donne di età tra i 15 ed i 49 anni studiata in Danimarca tra il 1995 ed il 2005 si è valutata l’incidenza di eventi trombotici a seguito della assunzione di contraccettivi orali. E’ uno studio molto citato dato che si sono valutati 10.4 milioni anno di esposizione5. Dati riproposti da Lancet nel 20206 e rilanciati dai media inglesi

Qual è l’incidenza?

  • 629 casi ogni milione di donne, pari a circa lo 0,05%

Quindi:
una donna tra i 15 ed i 49 anni che assume contraccettivi ha una probabilità di avere una trombosi che è 185 volte superiore al rischio di trombosi con vaccino AstraZeneca.
Ma allora mi chiedo: avere un bambino è più pericoloso di contrarre il COVID?
Non credo.
Nel prossimo post sarà spiegato perchè la mente umana non sa valutare il rischio


  1. Ledford, Heidi. 2021. ‘Why COVID Vaccines Are so Difficult to Compare’. Nature 591 (7848): 16–17. https://doi.org/10/gh5q2f.
  2. Knoll, Maria Deloria, and Chizoba Wonodi. 2020. ‘Oxford–AstraZeneca COVID-19 Vaccine Efficacy’. The Lancet, December. https://doi.org/10/ghpghz.
  3. BMJ 2021; 372 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.n699 (Published 11 March 2021)
  4. Benjamin S. Salter, Menachem M. Weiner, Muoi A. Trinh, Joshua Heller, Adam S. Evans, David H. Adams, Gregory W. Fischer: Heparin-Induced Thrombocytopenia: A Comprehensive Clinical Review, Journal of the American College of Cardiology, Volume 67, Issue 21, 2016, Pages 2519-2532
  5. Lidegaard Ø, Løkkegaard E, Svendsen AL, Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow-up study. BMJ. 2009 Aug 13;339:b2890. doi: 10.1136/bmj.b2890. PMID: 19679613; PMCID: PMC2726928.
  6. McCartney M. Medicine: before COVID-19, and after. Lancet. 2020 Apr 18;395(10232):1248-1249. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30756-X. Epub 2020 Mar 31. PMID: 32243779; PMCID: PMC7270612.

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