L’Hubei dello Stivale (Parte 60) – Gli imbonitori della idrossiclorochina. Dottori che non si aggiornano (seconda parte).

(Continua dalla parte 59)

Dopo aver elencato le solide evidenze che danno alla idrossiclorochina meno speranze di un condannato a morte in Cina, riprendiamo il filo del discorso da dove lo avevamo interrotto, ovvero dalla ricerca di base.

I due articoli pubblicati a luglio con procedura accelerata su Nature smontano l’ipotesi iniziale che l’idrossiclorochina inibisca la replicazione virale.

L’inibizione della crescita virale del SARS-nCoV-2 fu dimostrata inizialmente in un modello sperimentale di cellule renali denominate VeroE61. I risultati erano concordi2 e rivelavano l’azione inibitoria della idrossiclorochina3.

Cosa sono le cellule VeroE6

La linea Vero fu isolata da cellule epiteliali renali estratte dal cercopiteco grigioverde (Cercopithecus aethiops) nel 1962:

Cercopiteco grigioverde (dal sito sapere.it)
Cercopiteco grigioverde (dal sito sapere.it)

La linea cellulare fu chiamata “Vero” dalle parole verda reno, che in esperanto significa “rene verde”. Utilizzata ampiamente per studiare in laboratorio non solo la replicazione di vari virus ma anche di molti batteri.

Cosa evidenziano i due articoli su Nature?

I ricercatori di Parigi nel primo articolo del 22 luglio 20204 hanno:

  • utilizzato un modello sperimentale di cellule nasali e bronchiali dell’epitelio umano. Hanno fatto crescere il virus e poi utilizzato la idrossiclorochina. Risultato: nessuna inibizione.
  • Poi hanno utilizzato un modello non umano ben noto in ricerca per studiare gli effetti del virus ovvero una specie di macaco (Macaca fascicularis)5. Hanno provocato la malattia immettendo il virus per via nasale ed endotracheale determinando polmonite interstiziale. Poi hanno utilizzato idrossiclorochina con e senza azitromicina: nessun risultato.
  • In un altro esperimento hanno utilizzato la idrossiclorochina a scopo preventivo prima di immettere il virus. Risultato? Nulla.

Il secondo articolo di Nature ad opera di ricercatori della Università di Leibniz6 (sempre il 22 luglio 2020) è ancora più netto:

Il modello sperimentale utilizzato dai ricercatori ricrea il bersaglio principale del SARS-nCoV-2 ovvero cellule polmonari umane. Conclusione dei ricercatori:

our results suggest that chloroquine and hydroxychloroquine will exert no antiviral activity in human lung tissue and will not be effective against COVID-19

Dato che il polmone è il bersaglio principale del virus, come può un farmaco che non inibisce la crescita virale su tessuto polmonare umano essere efficace come terapia?

Ostinati come gli asini

La quantità di studi che negano l’efficacia della idrossiclorochina è assai numerosa e sono tutti di pregevole fattura metodologica.

Oltre a quelli già illustrati nel precedente post ne sono usciti numerosi altri. Sul BMJ uno studio randomizzato su pazienti ospedalizzati con malattia lieve o moderate conferma l’inefficacia del farmaco7:

Ma gli idrossiclorochinari non mollano. E ribattono con uno studio pubblicato sull’Int. J. of Infectious Disease: uno studio retrospettivo in cui si evidenzia una riduzione della mortalità della idrossiclorochina in pazienti ospedalizzati con o senza azitromicina in confronto a chi non assumeva questi farmaci.

Pubblicare un articolo scientifico però non equivale a calare la verità rivelata dall’alto dei cieli. La revisione critica e la riproducibilità dello studio da parte di altri ricercatori consentono di stabilire se tale studio è rilevante o meno.

E in effetti questo articolo è stato letteralmente “smontato” o meglio fatto a pezzi in un bellissimo editoriale pubblicato dalla stessa rivista dal titolo esemplificativo8:

Le critiche più rilevanti sono che:

  • si tratta di uno studio osservazionale e non dello standard più alto (trial randomizzato e controllato) il che determina molte distorsioni interpretative;
  • l’assenza di randomizzazione determina infatti una distorsione evidente: il gruppo che assumeva idrossiclorochina veniva trattato in maniera significativamente maggiore con corticosteroidi. Gli steroidi nei casi ospedalizzati hanno una dimostrata efficacia. Se i pazienti hanno migliore “outcome” è verosimile che tale effetto sia imputabile ai cortisonici che alla idrossiclorochina.

Altre evidenze si accumulano

Nel settembre 2020 esce sul Lancet un altro studio randomizzato effettuato in Brasile (Coalition II) con idrossiclorochina con o senza azitromicina9:

A novembre 2020 il NEJM pubblica l’atteso articolo del megatrial inglese RECOVERY (oltre 4.000 pazienti di cui 1.561 randomizzati a idrossiclorochina) i cui risultati erano stati anticipati a giugno10. Questo grafico dovrebbe essere sufficiente:

A giugno un editoriale su JAMA afferma che già a giugno “tutti i trial clinici hanno dimostrato l’inefficacia della idrossiclorochina”11 criticando la politicizzazione creata intorno a questo farmaco e la precipitosa autorizzazione d’emergenza della FDA seguita da un altro precipitoso ritiro della autorizzazione a seguito delle numerose evidenze accumulatesi.

Sempre su JAMA un altro studio randomizzato conferma il de profundis della idrossiclorochina in quanto lo studio viene interrotto precocemente per evidente inefficacia12.

A dicembre 2020 uno studio su Annals of Internal Medicine dimostra l’inefficacia della idrossiclorochina nel prevenire l’insorgenza di COVID-19 su oltre 800 soggetti esposti ad un contatto stretto13. Ecco il grafico che evidenzia la differenza nella insorgenza di COVID-19 nel gruppo trattato con HCQ (linea continua) e gruppo di controllo:

Annals of Internal Medicine (cit.)
Annals of Internal Medicine (cit.)

Il megastudio WHO – SOLIDARITY affonda l’idrossiclorochina

Questo studio, come il RECOVERY inglese è uno studio enorme nato da una cooperazione internazionale per sperimentare diversi farmaci in un complesso protocollo che ha coinvolto 405 ospedali in 30 diversi Paesi14.

Sono stati randomizzati a diversi trattamenti (lopinavir, idrossiclorochina, interferone, remdesivir) oltre 11.000 pazienti.

Ecco i dati della idrossiclorochina sulla mortalità:

Stessa storia. Costante e irrefutabile.

Ma noi la vogliamo usare nella fase precoce!

Non potete usarla nella fase precoce, testoni! Oltre ai due studi pubblicati sul NEJM (vedere precedente post) ne esce un altro a dicembre 2020 su Annals of Internal Medicine15 effettuato dai ricercatori di Seattle della Università of Washington. Sembra l’esatta fotocopia di quello che i testoni in Piemonte vogliono imperterriti continuare ad applicare chiamandolo “Covi a casa”.

Ebbene, in questo studio hanno randomizzato oltre 671 persone ad assumere idrossiclorochina oppure placebo dopo un contatto stretto avvenuto entro le 96 ore precedenti.

Trattati tutti a domicilio si è poi verificato quanti tra quelli negativi avevano assunto il farmaco o il placebo.

Nessuna differenza.

Ma chi assumeva la idrossiclorochina aveva maggiori reazioni avverse e tale differenza era statisticamente significativa.

E anche qui riproponiamo il grafico già rivisto molte volte:

Annals Internal Medicine (cit.)
Annals Internal Medicine (cit.)

Da notare che lo studio è stato finanziato integralmente dalla Fondazione Melinda e Bill Gates ovvero da una organizzazione che ha sempre finanziato trials per sperimentare farmaci a basso costo da poter impiegare nei Paesi del terzo mondo.

Anche la storia del “gomblotto” delle case farmaceutiche non funziona.

L’idrossiclorochina non funziona. Ma è innocua? MA PROPRIO NO

Nessun farmaco è innocuo. Le pillole omeopatiche che trovate in farmacia e le zigulì sono certamente innocue ma tutti i farmaci hanno in maggior o minor misura effetti collaterali.

Un vecchissimo brocardo della medicina stabilisce un assioma molto noto tra i medici: “primum non nocere”. Quando si prescrive una terapia, bisogna innanzitutto non arrecare danno al paziente.

Se un farmaco ha una dimostrata efficacia e comporta anche effetti collaterali, la prescrizione è adeguata se i benefici sono superiori ai rischi.

Ma se un farmaco non ha alcuna dimostrazione di efficacia e provoca effetti collaterali chi lo prescrive o lo propugna è un medico pericoloso.

In tutti gli studi clinici l’idrossiclorochina da sola ed in misura maggiore se usata in associazione con azitromicina provocava più effetti collaterali anche molto severi.

Tutti gli studi in cui è utilizzata la idrossiclorochina evidenziavano un aumento di tossicità in chi assumeva il farmaco rispetto a chi non lo assumeva.

Il 26 gennaio 2021 su Annals Internal Medicine16 è stato pubblicato un articolo che conteggiava i casi di eventi avversi da idrossiclorochina negli USA per periodi comparabili (gennaio-settembre) negli anni 2018-2019 e 2020. Potete verificare come la esplosione delle prescrizioni del farmaco abbia notevolmente aumentato le reazioni avverse:

Rispetto al 2018 e al 2019 vi è un raddoppio di segnalazioni di reazioni avverse. Ma è importante segnalare anche la differenza qualitativa di queste segnalazioni:

  • nel 2020 il 97% di queste reazioni erano severe (fatali, quasi mortali, richiedenti ospedalizzazione o causa di disabilità);
  • Nel 2018-2019 la percentuale di questi eventi era rispettivamente del 73% e dell’84%;
  • Nel 2020 il 5,1% erano casi mortali (589 casi) mentre nel 2018 solo l’1,9% lo era (97 casi);
  • La mortalità era principalmente legata a cause cardiache in quanto è ben noto che l’idrossiclorochina può determinare aritmie fatali.
  • Le altre reazioni avverse (tutte descritte negli studi citati) sono ben note anche nei pazienti che utilizzano il farmaco per altri scopi.

I 30.000 casi dello studio inglese

I “testoni” non si fermano di fronte a queste solidissime dimostrazioni di inefficacia.

  • Non funziona nei pazienti ospedalizzati
  • Non funziona nel gruppo ospedalizzato con forme lievi
  • Non funziona come prevenzione dopo contatto stretto

Cosa non è stato ancora indagato?

Se funziona o meno nelle persone libere da infezione per prevenire il contagio.

Ah già!

L’ultima, vana speranza, crolla con la pubblicazione di un astuto articolo su The Lancet Rheumatology 17 il 3 gennaio 2021.

Utilizzando una delle più grandi banche dati del Regno Unito, i ricercatori hanno individuato 30.569 persone che assumevano idrossiclorochina per Lupus o Artrite reumatoide nei 6 mesi precedenti lo scoppio della pandemia e hanno confrontato la mortalità per COVID-19 di questa coorte con 164.068 persone che non assumevano il farmaco.

Risultato?

NESSUNA DIFFERENZA.

L’editoriale a corredo di questo studio è netto: non usate l’idrossiclorochina neppure come prevenzione. E’ inutile18.

Tale studio rappresenta il più grande esperimento naturale sull’uso della idrossiclorochina e garantisce consistenza con due studi randomizzati che hanno utilizzato il farmaco in operatori sanitari a scopo preventivo, uno pubblicato su JAMA Internal Medicine19 e l’altro su una rivista di nefrologia20.

Fine della storia? Certo che NO.

Per la comunità scientifica si. Per alcuni nostri colleghi piemontesi ed altri esagitati sparsi per l’Italia e per il mondo no. In fondo vorrei convincere questi poveri orfanelli del loro farmaco preferito che stanno sbattendo la loro pietrosa testa contro il muro delle evidenze scientifiche. Capisco che siano disperati. Il loro giocattolino non deve essere smontato; con quello possono ancora emergere in qualche giornaletto di Provincia e sventolare la soluzione per tutti i mali.

Ma sono senza speranza.

Assistiamo ad una melmosa palude di ignoranza in cui sguazzano purtroppo troppi cattivi dottori.

Nella prossima e ultima puntata verrà spiegato l’imbarazzante connubio tra alcuni di questi dottori ed al loro condottiero politico, l’Assessore Icardi, con cui si sono resi ridicoli in Piemonte.


  1. Wang, M. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel
    coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269-271, https://doi.org/10.1038/s41422-
    020-0282-0 (2020)
  2. Touret, F. et al. <em>In vitro</em> screening of a FDA approved chemical library reveals
    potential inhibitors of SARS-CoV-2 replication. bioRxiv, 2020.2004.2003.023846,
    https://doi.org/10.1101/2020.04.03.023846 (2020).
  3. Liu, J. et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in
    inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 6, 16, https://doi.org/10.1038/s41421-
    020-0156-0 (2020).
  4. Maisonnasse, Pauline, Jérémie Guedj, Vanessa Contreras, Sylvie Behillil, Caroline Solas, Romain Marlin, Thibaut Naninck, et al. s.d. «Hydroxychloroquine use against SARS-CoV-2 infection in non-human primates». Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2558-4.
  5. Rockx, B. et al. Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman
    primate model. Science, eabb7314, https://doi.org/10.1126/science.abb7314 (2020).
  6. Hoffmann, Markus, Kirstin Mösbauer, Heike Hofmann-Winkler, Artur Kaul, Hannah Kleine-Weber, Nadine Krüger, Nils C. Gassen, Marcel A. Müller, Christian Drosten, e Stefan Pöhlmann. s.d. «Chloroquine does not inhibit infection of human lung cells with SARS-CoV-2». Nature. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2575-3.
  7. Tang, Wei, Zhujun Cao, Mingfeng Han, Zhengyan Wang, Junwen Chen, Wenjin Sun, Yaojie Wu, et al. 2020. ‘Hydroxychloroquine in Patients with Mainly Mild to Moderate Coronavirus Disease 2019: Open Label, Randomised Controlled Trial’. BMJ 369 (May). https://doi.org/10.1136/bmj.m1849.
  8. Lee, Todd C., Lauren J MacKenzie, Emily G. McDonald, and Steven Y. C. Tong. 2020. ‘An Observational Cohort Study of Hydroxychloroquine and Azithromycin for COVID-19: (Can’t Get No) Satisfaction’. International Journal of Infectious Diseases 98 (September): 216–17. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.06.095.
  9. Furtado, Remo H M, Otavio Berwanger, Henrique A Fonseca, Thiago D Corrêa, Leonardo R Ferraz, Maura G Lapa, Fernando G Zampieri, et al. n.d. ‘Azithromycin in Addition to Standard of Care versus Standard of Care Alone in the Treatment of Patients Admitted to the Hospital with Severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): A Randomised Clinical Trial’. The Lancet. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31862-6.
  10. The RECOVERY Collaborative Group. 2020. ‘Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19’. New England Journal of Medicine 383 (21): 2030–40. https://doi.org/10/ghd8c7.
  11. Thomson, Kyle, and Herschel Nachlis. n.d. ‘Emergency Use Authorizations During the COVID-19 Pandemic—Lessons From Hydroxychloroquine for Upcoming Vaccine Approval’. JAMA – Journal of the American Medical Association. https://doi.org/10.1001/jama.2020.16253.
  12. Self, Wesley H., Matthew W. Semler, Lindsay M. Leither, Jonathan D. Casey, Derek C. Angus, Roy G. Brower, Steven Y. Chang, et al. 2020. ‘Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial’. JAMA 324 (21): 2165–76. https://doi.org/10/ghpbwz.
  13. ‘Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Randomized Trial: Annals of Internal Medicine: Vol 0, No 0’. n.d. Accessed 14 December 2020. https://www.acpjournals.org/doi/full/10.7326/M20-6519.
  14. ‘Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 — Interim WHO Solidarity Trial Results’. 2020. New England Journal of Medicine 0 (0): null. https://doi.org/10/ghnhnw.
  15. Barnabas, Ruanne V., Elizabeth R. Brown, Anna Bershteyn, Helen C. Stankiewicz Karita, Christine Johnston, Lorna E. Thorpe, Angelica Kottkamp, et al. 2020. ‘Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis to Prevent Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection: A Randomized Trial’. Annals of Internal Medicine, December, M20-6519. https://doi.org/10/gh6tfg.
  16. Perez, Justine, Matthieu Roustit, Marion Lepelley, Bruno Revol, Jean-Luc Cracowski, and Charles Khouri. 2021. ‘Reported Adverse Drug Reactions Associated With the Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic’. Annals of Internal Medicine, January, M20-7918. https://doi.org/10/ghwgjt.
  17. Rentsch CT , DeVito NJ, MacKenna B, et al. Effect of pre-exposure use of hydroxychloroquine on COVID-19 mortality: a population-based cohort study in patients with rheumatoid arthritis or systemic lupus erythematosus using the OpenSAFELY platform. Lancet Rheumatol 2020; published online Nov 5. https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30378-7.
  18. Jorge, April. 2021. ‘Hydroxychloroquine in the Prevention of COVID-19 Mortality’. The Lancet Rheumatology 3 (1): e2–3. https://doi.org/10/gjftdw.
  19. Abella BS, Jolkovsky EL, Biney BT, et al. Efficacy and safety of hydroxychloroquine vs placebo for pre-exposure SARS-CoV-2 prophylaxis among health care workers: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2020; published online Sept 30. https://doi.org/10.1001/jamainternmed. 2020.6319.
  20. Rajasingham R, Bangdiwala AS, Nicol MR, et al. Hydroxychloroquine as pre-exposure prophylaxis for COVID-19 in healthcare workers:
    a randomized trial. Nephrol Dial Transplant 2020; published online Oct 17. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1571.

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