L’Hubei dello Stivale (Parte 57) – Le mutazioni possono vanificare l’efficacia dei vaccini? Ecco un elenco di veri e propri brutti “ceppi”.

(….segue dalla parte 56)

Il codice genetico del coronavirus è costituito dall’RNA, una sequenza di circa 30.000 “lettere” o basi azotate che servono come informazione per costruire 29 tipi di proteine. Tutto il virus può essere costruito a partire da questo codice genetico.

Ma i virus mutano. Ogni volta che il virus si replica possono avvenire cambiamenti nel codice, sostituzioni di lettere o perdite di lettere (delezioni). Il virus costruisce copie di sè stesso ma deve anche duplicare il suo RNA per i nuovi virus. In questa opera di “ricopiatura” il coronavirus il SARS-nCoV-2 dispone di un enzima che “controlla” che la copia sia identica. Ma in alcuni casi l’errore può avvenire comunque.

La presenza di questo controllo garantisce che il virus accumuli circa due mutazioni al mese nel suo genoma1. Un tasso di mutazione che è la metà del virus influenzale ed un quarto del virus HIV.

Malgrado questo, i ricercatori hanno catalogato a dicembre 2020 più di 12.000 mutazioni.

Molte di esse non hanno alcuna conseguenza sul comportamento del virus mentre altre sono ben più preoccupanti.

Le mutazioni potenzialmente più pericolose di tutte sono quelle che coinvolgono il gene della proteina spike.

La prima mutazione: D614G

Tutto iniziò nel tardo febbraio del 2020 quando una mutazione, denominata D614G cominciò a diffondersi in Europa. Da allora il ceppo che ne derivò divenne prevalente nel nostro continente.

La mutazione D614G identifica un coronavirus in un cui un solo punto del codice genetico è stato modificato. Nel manuale di istruzioni per costruire altre copie di virus vi è una modifica piccolissima ma con grandi conseguenze.

Immaginate un manuale in cui sia scritto:”Per trattare una colica renale è necessaria una iniezione”. Se sostituissimo una sola parola diventerebbe: “Per trattare una colica renale è necessaria una infezione”.

Le mutazioni del codice genetico sono come i cambi di vocale o di consonante dei giochi enigmistici. Cambiando una lettera di un gene le conseguenze possono essere pertanto assai diverse.

Il libretto delle informazioni del SARS-nCoV-2 lo potete vedere al di sotto della immagine del coronavirus. L’RNA arrotolato all’interno del virus è lungo da 27.000 a 32.000 basi (equivalenti alle lettere delle nostre informazioni). Sotto al virus l’RNA è srotolato. La parte delle informazioni relativa alla costruzione della proteina spike (in rosso) è cambiata. Cambiando il codice genetico cambia l’istruzione. E’ l’istruzione di un codice RNA riguarda il tipo di aminoacidi che servono a costruire le proteine.

Pertanto il gene modificato nella mutazione D614G è quello della proteina Spike.

Un piccolo cambiamento modifica la sequenza dei “mattoncini”

Una piccola mutazione: l’informazione di un singolo mattoncino (aminoacido) che serve a costruire la proteina spike è cambiata.

Nell’articolo su Nature, comparso a ottobre 20202 la sostituzione è rappresentata così:

Nell’RNA (come nel DNA) l’informazione elementare per inserire un particolare aminoacido in una proteina è definita da una tripletta di basi nucleotidiche. Nella parte in giallo l’RNA virale che codificava la proteina Spike conteneva la tripletta GAT (che sta per le basi: guanina, adenina, timina). Nel virus mutato la tripletta è cambiata; ora è: GGT (guanina, guanina, timina).

Mentre la tripletta GAT indicava al “costruttore” di proteine (il ribosoma): “metti un aminoacido di Acido Aspartico in questo punto” ora la tripletta GGT significa: “metti un aminoacido di Glicina in questo punto”.

Ma cosa cambia con questa mutazione?

Per chi è ancora curioso nel sapere cosa significa D614G: la proteina spike è codificata nell’RNA virale. La sequenza di basi azotate che codifica per la spike genera una catena lunga 1.273 aminoacidi. Nella posizione 614 l’aminoacido D (che sta per acido aspartico) è stato sostituito con l’aminoacido G (che sta per Glicina). Ecco quindi il nome: D614G (che a volte si indica semplicemente con 614G).

Cosa potrà mai cambiare nella proteina spike se al posto della Glicina viene messo l’Acido Aspartico?

Può cambiare tantissimo.

Da quanto è stata identificata questa mutazione si è diffusa rapidamente in tutto il pianeta. Un mese dopo la sua scoperta, ad aprile 2020, il gruppo guidato dal virologo Montefiori e dall’esperto di mutazioni del virus HIV Korber ha pubblicato un articolo su Cell3 in cui si evidenziava la che il ceppo mutato era ormai prevalente in Europa e stava prendendo piede in Australia, USA e Canada.

A fine giugno la mutazione D614G era ormai prevalente4:

Nel grafico seguente potete valutare la presenza del virus ancestrale (viola) rispetto a quello mutato (D614G) in giallo. Da marzo a Giugno la sostituzione è pressochè completa:

Questa piccola mutazione aumenta l’affinità della proteina spike al recettore posto sulla cellula umana. In altre parole il virus riesce ad entrare più facilmente. Come visto nel precedente post la proteina spike è composta da tre proteine identiche che si avviluppano a costituire la protrusione sulla superficie virale. Il legame con il recettore della cellula umana che è fondamentale per far entrare il virus nella cellula avviene più facilmente se la parte terminale della spike è in conformazione “aperta” ovvero se la parte di “attracco” è aperta come un fiore sbocciato. La mutazione D614G rende la spike diversa come conformazione e maggiormente in grado di legarsi al recettore umano.

Nella prima figura la spike del virus inizialmente circolante. La parte superiore si aggancia al recettore:

In questa seconda figura una singola mutazione rende le tre proteine in grado di allentare alcuni legami che rendono la conformazione più “aperta”. La parte superiore è maggiormente affine al recettore umano e questo ne facilita il legame.

Gli esperimenti condotti hanno confermato tale ipotesi: il ceppo mutato ha una maggiore infettività, si diffonde più rapidamente e si lega meglio ai recettori umani5. Con queste caratteristiche ha facilmente soppiantato facilmente il ceppo originario6.

La variante “inglese”, la “sudafricana” e la “brasiliana”

Una piccola mutazione può cambiare la contagiosità del virus. Ma il virus muta continuamente. Vi sono altre varianti che stanno diffondendosi rapidamente. E sono tutte figlie della precedente in quanto avvengono sul ceppo D614G che ormai è prevalente. Una, molto nota, è la cosiddetta “variante inglese”. Il nome non significa che è originata in Inghilterra ma solo che è stata scoperta in quel paese. Tecnicamente è nota come B.1.1.7; essa da origine ad un ceppo con 17 mutazioni di cui 8 nella regione che codifica la proteina spike.

Una mutazione in particolare è molto importante: la N501Y che cambia l’aminoacido in posizione 501 da asparagina (N) a tirosina (T).

Valutate questa figura della spike del ceppo B.1.1.7 (variante inglese) e confrontatela con la spike originaria. Le frecce indicano la mutazione presente in tre punti distinti dato che le proteine della spike sono 3:

E’ una spike molto più “aperta”. Questa conformazione facilita moltissimo il legame con le cellule umane. Quindi la contagiosità è molto aumentata. Altre mutazioni, quali la delezione 69/70 possono contribuire a ulteriori cambiamenti di affinità.

La variante sudafricana è invece nota come B.1.351. Le mutazioni modificano anche essa la proteina spike. Condivide con la variante inglese la mutazione N501Y. Ma ne possiede altre due molto preoccupanti: la E484K and la K417N. Queste ultime potrebbero ridurre la capacità dei nostri anticorpi prodotti con i vaccini di neutralizzare la proteina spike.

La variante “brasiliana”, tipica inizialmente dei paesi Amazzonici, denominata P.1, si diffonde anche essa ad una rapidità maggiore ed è già stata rilevata in diversi Paesi al di fuori del continente americano. Anche essa ha la mutazione N501Y ma ne ha molte altre che la rendono ancora diversa.

I vaccini funzionano contro questi brutti “ceppi”?

La proteina spike è il bersaglio della risposta immunitaria che i vaccini vogliono scatenare. Neutralizzare la proteina spike significa neutralizzare il virus. Ma se la spike cambia radicalmente il vaccino potrebbe non funzionare più.

Alcune di queste mutazioni (la variante sudafricana è la più preoccupante) potrebbero ridurre la risposta immunitaria.

Non tutto è ancora chiaro, ma qualche dato iniziale c’è.

L’8 febbraio, su Nature medicine7 è uscito questo articolo “abbastanza” rassicurante. Si è prelevato il siero di 20 persone inoculate con il vaccino Pfizer-Biontech e si è verificato il potere neutralizzante contro virus creati artificialmente con un gruppo di mutazioni presenti nelle varianti emergenti. La capacità del siero dei vaccinati di neutralizzare la proteina spike rimaneva comunque elevata.

I vaccini Pfizer e Moderna sono ancora efficaci contro le varianti emergenti. Ma questi dati provengono da sperimentazioni effettuate in laboratorio. “In vivo” la situazione è leggermente diversa. I dati preliminari depongono per una riduzione di efficacia netta di Pfizer e Moderna contro la variante sudafricana ma ancora nettamente superiore al 60%. Anche i vaccini Novavax e Johnson&Johnson evidenziano un calo di efficacia contro la variante sudafricana (che costituisce ormai il 90% dei casi in quel Paese).

Il caso AstraZeneca invece è un colpo tremendo per il vaccino inglese. Il vaccino di Oxford ha una efficacia di base già ridotta rispetto ai vaccini a mRNA (60% contro 90%) ed è stato consigliato in Europa solo ai soggetti inferiori ai 55 anni.

Negli USA non verrà approvato prima di Aprile (forse).

Ma in Sudafrica più che un calo di protezione si è manifestato un crollo: dai dati preliminari l’efficacia contro la variante sudafricana è nulla.

Dai dati preliminari 19 persone su 748 vaccinate si sono contagiate contro 20 su 714 non vaccinate. Una efficacia del 10%. La Sudafrica ha bloccato pertanto l’importazione del vaccino AstraZeneca.

Il virus cambia per continuare ad esistere

Le mutazioni continueranno ininterrotte ed è inevitabile che qualunque mutazione che faciliti la diffusione dia origine a ceppi che sostituiranno i precedenti.

Una maggiore contagiosità comporta un innalzamento dell’indice Rt. Questo significa che l’immunità di gregge non sarà più raggiunta al 65-70% ma potrebbe essere necessario un livello più alto di protezione. Allo stesso tempo i vaccini potrebbero essere meno efficaci. Il che ridurrebbe ulteriormente l’immunità nella popolazione.

Nuovi vaccini potrebbero essere necessari (molte case farmaceutiche possono cambiare le sequenze contenute nei vaccini in un mese e mezzo).

Ma la lotta continuerà. E non finirà tanto presto.


  1. Kupferschmidt, Kai. 2021. ‘Fast-Spreading U.K. Virus Variant Raises Alarms’. Science 371 (6524): 9–10. https://doi.org/10/ghrg8h.
  2. Plante, J.A., Liu, Y., Liu, J. et al. Spike mutation D614G alters SARS-CoV-2 fitness. Nature (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2895-3
  3. Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, Yoon H, Theiler J, Abfalterer W, Hengartner N, Giorgi EE, Bhattacharya T, Foley B, Hastie KM, Parker MD, Partridge DG, Evans CM, Freeman TM, de Silva TI; Sheffield COVID-19 Genomics Group, McDanal C, Perez LG, Tang H, Moon-Walker A, Whelan SP, LaBranche CC, Saphire EO, Montefiori DC. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell. 2020 Aug 20;182(4):812-827.e19. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.043. Epub 2020 Jul 3. PMID: 32697968; PMCID: PMC7332439.
  4. Callaway, Ewen. 2020. ‘The Coronavirus Is Mutating — Does It Matter?’ Nature 585 (7824): 174–77. https://doi.org/10/ghbgpc.
  5. Baric, Ralph S. 2020. ‘Emergence of a Highly Fit SARS-CoV-2 Variant’. New England Journal of Medicine, December. https://doi.org/10/ghp8xd.
  6. Hou, Yixuan J., Shiho Chiba, Peter Halfmann, Camille Ehre, Makoto Kuroda, Kenneth H. Dinnon, Sarah R. Leist, et al. 2020. ‘SARS-CoV-2 D614G Variant Exhibits Efficient Replication Ex Vivo and Transmission in Vivo’. Science 370 (6523): 1464–68. https://doi.org/10/ghkt46.
  7. Xie, X., Liu, Y., Liu, J. et al. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. Nat Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41591-021-01270-4

2 risposte

  1. Lino Caraci ha detto:

    Grazie Gabriele, molto chiaro. Ti risulta che in Italia e in particolare in Piemonte si stiano sequenziando i virus, in modo da capire che tipo di diffusione abbiano i ceppi varianti

    • Gabriele Gallone ha detto:

      L’Inghilterra è quella più avanti di tutti. Ha un sistema di sequenziMento genomico molto avanzato e sequenzia il 10% dei tamponi molecolari positivi. L’Italia ne sequenzia lo 0,3%. Pertanto direi che possiamo rinunciare a capire con questi potentissimi mezzi a disposizione

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