L’Hubei dello Stivale (Parte 56) – Varianti e mutazioni: i vaccini basteranno? Chiedete a Ms. Spike. La risposta potrebbe non piacervi.

Il coronavirus, tecnicamente conosciuto come SARS-nCov-2, sta mutando rapidamente. Questo era ampiamente nelle previsioni e l’utilizzo dei vaccini non farà che aumentare la pressione selettiva sul virus che, per sopravvivere, dovrà trovare nuovi “escamotage” immunologici per evitare di essere neutralizzato dalle nostre difese.

Per capire come sta cambiando il coronavirus bisogna capire dove risiede la sua forza (e la sua debolezza).

Coronavirus: da fastidiosi a spaventosi

Cominciamo dalle famigliola dei coronavirus. Prima del 2002 ne erano noti solo due (229E e OC43). Successivamente se ne sono aggiunti altri due dopo che l’epidemia di SARS ha incrementato l’interesse verso i coronavirus:

  • HCoV-229E (coronavirus alpha)
  • HCoV-NL63 (coronavirus alpha) scoperto nel 2002
  • HCoV-OC43 (coronavirus beta)
  • HCoV-HKU1 (coronavirus beta) scoperto nel 2005

Questi virus sono praticamente innocui e determinano il comunissimo raffreddore o qualche bronchiolite e polmonite nei bambini.

Per chi vuole approfondire origine e diffusione dei coronavirus tra specie umana e animali consiglio il post 33 ed il post 34.

Dal 2003 la famigliola si è anche allargata a dei brutti ceffi. Nel 2003 è comparso il virus della SARS e nel 2013 quello della MERS. Ambedue provocavano (e provocano ancora nel caso della MERS) polmoniti estese con una mortalità che variava in media dal 10% (SARS) al 36% (MERS). La SARS è stata fortunatamente circoscritta ed il numero di decessi si è fermato a 8.437 casi totali nel mondo. Ma questo solo perchè la SARS aveva delle caratteristiche cliniche e biologiche che ne favorivano l’isolamento precoce. Una patologia con la letalità della SARS del 2003 e le caratteristiche di contagiosità identiche al SARS-nCov-2 sarebbe stata ben più catastrofica. Pensate che la SARS del 2003 aveva una letalità del 6% tra 25 e 44 anni, del 15% tra 45 e 64 anni e maggiore del 50% per i pazienti oltre i 65 anni. Pertanto avrebbe determinato quasi 20 milioni di morti in meno di un anno (di cui circa un milione solo in Italia) e non solo i 2 milioni di morti del COVID-19 (ad oggi). Non ci sarebbe stato bisogno di DPCM e zone colorate. La gente, terrorizzata, si sarebbe chiusa in casa da sola come ai tempi della peste.

La MERS sarebbe stata ancora peggiore: letalità del 36%. Un coronavirus comparso in Arabia Saudita nel 2012, trasmesso dai dromedari all’uomo ma con una trasmissione uomo-uomo quasi nulla o comunque molto bassa (R0<1). In 8 anni sono stati registrati 2.519 casi con una letalità per fascia di età di questo tipo:

Il colore rosso indica la proporzione dei deceduti e il colore verde quella dei sopravviventi (1 su 3 in media muore).

Una patologia di questo tipo, trasmessa come il COVID-19 avrebbe determinato ad oggi 60 milioni di morti in meno di un anno (quasi 3 milioni e mezzo in Italia). Numeri da influenza spagnola (che però ci mise 3 anni per totalizzare un numero di decessi tra 50 e 100 milioni).

La proteina Spike e la coroncina maledetta

Il coronavirus si chiama così perchè al microscopio elettronico appare circondato da protrusioni che le danno un aspetto a coroncina:

Queste protrusioni sono fondamentali per “agganciarsi” alla cellula umana e per scatenare una serie di reazioni chimiche che portano alla inclusione del virus all’interno di essa.

Ci sono circa 26 di queste protrusioni per ogni virus: le cosiddette glicoproteine “Spike”.

La denominazione di glicoproteina deriva dal fatto che ognuna di essa, oltre ad essere composta da aminoacidi è ricoperta di molti glicidi. Questi ultimi hanno la funzione di “nascondere” la proteina ed impedire di essere riconosciuta dal sistema immunitario1. Una serie di frasche e teloni mimetici poste sopra un mitragliatore come in tempo di guerra.

Come è fatta la proteina Spike?

Se ci avviciniamo al virus vediamo le Spike che tempestano il virus

Più da vicino l’aspetto della superficie virale è la seguente; tante piccole protrusioni pronte ad agganciare la cellula umana.

Presa singolarmente e immaginandola a testa in giù apparirebbe così:

La Spike è costituita da 3 proteine identiche di 1.273 aminoacidi ognuna che si contorcono e si abbracciano in conformazioni specifiche a costituire una struttura “trimerica”.

Eliminando i fronzoli glicidici che la avvolgono, ecco come apparirebbe lo scheletro aminoacidico (la parte superiore è quella attaccata alla superficie del virus):

In che modo la proteina Spike si aggancia alla cellula?

La proteina Spike possiede una zona predisposta per legarsi ad un recettore posto sulla superficie della cellula umana (recettore ACE2). Questa zona, nella parte più esterna si chiama RBD (Receptor Binding Domain=punto di legame al recettore) ed è contrassegnata dalle zone bianche:

Se voi foste il recettore ACE2 sulla superficie della cellula questo è quello che vedreste quando il virus si avvicina:

L’aggancio alla cellula avviene inizialmente in questo modo:

La distribuzione di questo recettore sulle cellule umane è estremamente diffusa ma è particolarmente spiccata a livello delle cellule dell’apparato respiratorio, intestinale e molti altri tessuti. Questo spiega quale sia la via di ingresso principale del virus che i principali sintomi che la patologia determina2.

Un altro aspetto della struttura della proteina Spike è che essa è suddivisa funzionalmente in due subunità: S1 e S2.

La subunità S1 comprende il punto di aggancio al recettore umano (RBD). La subunità S2 sembrerebbe solo costituire il “gambo” della Spike piantata sul virus. In realtà la subunità S2 ha una funzione fondamentale: in seguito al legame con il recettore umano essa si trasforma in un’altra struttura (da modalità pre-fusione a post-fusione) ed è responsabile dell’ingresso del virus nella cellula.

Basti confrontare le due spike prima e dopo il “contatto” con il recettore umano ACE2:

Dal video seguente il processo di modifica (“post-fusion”) sembra tratto da un film di fantascienza tipo “Alien”. Ecco quello che avviene in questa simulazione3:

La glicoproteina Spike non è studiata solo da oggi.

Sono anni che, fortunatamente, la glicoproteina Spike è studiata4. Anche perchè la SARS del 2003 aveva la stessa caratteristica in comune; essa si legava infatti al recettore ACE25:

La differenza tra il legame tra la spike del coronavirus attuale è quella della SARS del 2003 è che il coronavirus del COVID-19 si lega 10 volte più tenacemente. E questo determina una maggiore capacità di ingresso nelle cellule umane e quindi di replicazione.

Cosa determini una maggiore affinità al recettore umano e quindi la cascata di eventi che porta all’ingresso dei virus nella cellula è presto detto: mutazioni.

Come fanno le mutazioni ad influenzare l’azione del virus?

La continua replicazione dei virus porta con sè la possibilità che non tutto il codice genetico contenuto in essi rimanga inalterato. Errori di trascrizione sono molto frequenti, soprattutto nei virus a RNA (i coronavirus sono virus a RNA). I coronavirus e quindi anche il SARS-nCov-2 hanno in realtà un sistema abbastanza efficiente per correggere tali errori ma esso non è perfetto. Una mutazione che consenta al virus di potersi replicare più velocemente ed a trasmettersi più efficientemente prende rapidamente il sopravvento e diventa sempre più diffusa. Il problema è assai serio in quanto un virus mutato può rispondere meno alla azione dei vaccini.

Mutazioni, varianti e ceppi

Spesso si fa confusione tra questi tre termini ma la loro comprensione è fondamentale per capire come il virus può aggirare le nostre difese immunitarie o l’azione dei vaccini.

Innanzitutto per il virus vale sempre la linea di produzione:

  1. RNA (codice per realizzare nuovi virus)
  2. Aminoacidi (mattoncini per realizzare le proteine)
  3. Proteine (costruzioni che compongono il virus)

Una mutazione del codice genetico a livello di RNA, porta ad una sostituzione (o alla cancellazione) di un aminoacido con un altro. Se queste modifiche ai componenti delle proteine non portano a niente, il virus mutato scompare in quanto incapace di replicarsi. Ma se questa modifica nella costruzione delle proteine porta ad un vantaggio competitivo sono guai.

Mutazione:rappresenta la modifica di una singola sequenza nel codice genetico che porta ad una variazione singola di un aminoacido all’interno di una proteina.

Variante: è un virus che contiene una o più mutazioni in una più proteine.

Ceppo: quando una variante dimostra caratteristiche “fenotipiche” particolari (trasmissibilità, virulenza, caratteristiche antigeniche) che determinano un comportamento diverso dall’usuale.

Non tutte le varianti danno origine a ceppi (possono essere semplicemente ininfluenti). Nel parlare comune si parla però solo e sempre di varianti6.

Le mutazioni agiscono soprattutto in un punto del virus fondamentale per l’ingresso nella cellula.

Si, proprio sulla proteina Spike. Che non serve solo ad agganciare il recettore umano ma che è l’obiettivo principale dei vaccini.

La lotta ha avuto inizio: il virus reagisce e cambia comportamento. Ora esaminiamo le varianti più infide.

(Continua nella parte 57…)


  1. Grant, O.C., Montgomery, D., Ito, K. et al. Analysis of the SARS-CoV-2 spike protein glycan shield reveals implications for immune recognition. Sci Rep 10, 14991 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-71748-7
  2. Lee, I.T., Nakayama, T., Wu, CT. et al. ACE2 localizes to the respiratory cilia and is not increased by ACE inhibitors or ARBs. Nat Commun 11, 5453 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19145-6
  3. Cai Y, Zhang J, Xiao T, Peng H, Sterling SM, Walsh RM Jr, Rawson S, Rits-Volloch S, Chen B. Distinct conformational states of SARS-CoV-2 spike protein. Science. 2020 Sep 25;369(6511):1586-1592. doi: 10.1126/science.abd4251. Epub 2020 Jul 21. PMID: 32694201; PMCID: PMC7464562.
  4. Li F. (2016). Structure, Function, and Evolution of Coronavirus Spike Proteins. Annual review of virology, 3(1), 237–261. https://doi.org/10.1146/annurev-virology-110615-042301
  5. Petrosillo, N., Viceconte, G., Ergonul, O., Ippolito, G., & Petersen, E. (2020). COVID-19, SARS and MERS: are they closely related?. Clinical microbiology and infection : the official publication of the European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 26(6), 729–734. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.03.026
  6. Lauring, Adam S., and Emma B. Hodcroft. 2021. ‘Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean?’ JAMA, January. https://doi.org/10/ghtbcr.

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