L’Hubei dello Stivale (Parte 52). Vaccino Astra-Zeneca: è efficace come i vaccini a mRNA? Quali sono le differenze?

I vaccini Pfizer e Moderna sono costituiti da un filamento di mRNA (RNA messaggero) circondato da piccolissime particelle lipidiche (vedi post precedente).

L’mRNA contiene le informazioni in grado di far produrre la proteina spike che si trova sulla superficie del coronavirus.

Tutti i vaccini ruotano intorno alla proteina spike

La glicoproteina “spike” che si trova all’esterno del virus è fondamentale per consentire l’”attracco” del virus alle cellule umane.

Senza quella proteina il virus non può legarsi al recettore presente sulle cellule e non può entrare all’interno di esse rendendole di fatto “schiave” e costringendole a produrre altri virus.

Una volta che il virus si è replicato più e più volte la cellula muore ed il virus si diffonde andando a colonizzare altre cellule.

Quello che serve per anticipare il virus è bloccare quella particolare proteina “spike”:

La produzione di quella proteina da parte delle cellule, grazie alla informazione portata dall’mRNA, consente al nostro sistema immunitario di preparare in anticipo un arsenale di contromisure (sia con gli anticorpi che con cellule killer).

Pertanto quando il virus entra in un soggetto vaccinato, il nostro organismo è già in grado di renderlo inoffensivo.

Vaccini a mRNA e vaccini con vettori virali (a DNA)

Mentre il vaccino Pfizer-BionTech e il Moderna veicolano mRNA all’interno di un contenitore lipidico, il vaccino AstraZeneca è costituito da un pezzetto di DNA che porta l’informazione della proteina spike all’interno di un virus inattivato. Quel pezzetto di DNA è il gene della proteina spike.

Il virus utilizzato è un adenovirus di Scimpanzè denominato ChAdOx1 (Ch=le due lettere iniziali di Scimpanzè in inglese, Ad=adenovirus, Ox1=l’università di Oxford).

Si tratta di virus innocui per l’uomo che sono modificati in modo tale da impedirne la replicazione.

Praticamente il virus funge da “corriere” trasportando il gene della proteina del coronavirus.

La scelta di un adenovirus di scimpanzè dipende dal fatto che tutti i virus possono essere riconosciuti in anticipo se l’uomo è venuto precedentemente in contatto con essi.

Il virus di un’altra specie garantisce che il virus sia sconosciuto al nostro sistema immunitario. In caso contrario il vettore (ed il suo contenuto) verrebbe eliminato prima di poter portare a termine il suo compito.

Il vaccino AstraZeneca (noto anche come AZ1222) non è l’unico a basarsi su questa tecnologia. Tra i vaccini in fase avanzata di sperimentazione vi è anche il vaccino Johnson & Johnson/Janssen. Quest’ultimo vaccino utilizza invece un adenovirus umano, anche esso incapace di replicarsi, l’Ad261 2 già utilizzato per creare un vaccino contro l’Ebola3, contro il virus sinciziale respiratorio4 e molte altre patologie.

Il vantaggio dell’Ad26 deriva dal fatto che provoca patologie molto lievi quali il comune raffreddore ed il nostro sistema immunitario ha una ridotta capacità di neutralizzarlo. Scoperto nel 1956, l’Ad26 ha una bassissima prevalenza di anticorpi nella popolazione generale5.

Il vaccino Johnson & Johnson/Janssen è stato incluso in una “rolling review” dell’EMA dal primo dicembre 2020 il che significa che a breve anche esso verrà probabilmente approvato per l’uso.

Vaccini con vettori virali a DNA. Tratto da Jama https://www.youtube.com/watch?v=KMc3vL_MIeo
Vaccini con vettori virali a DNA. Tratto da Jama https://www.youtube.com/watch?v=KMc3vL_MIeo

Funzionamento dei vaccini a DNA (AstraZeneca e altri)

All’interno di ambedue questi vettori virali vi è un filamento di DNA. L’adenovirus, una volta iniettato, penetra nelle cellule e rilascia il DNA che si dirige verso il nucleo della cellula.

Il DNA non si integra con il DNA umano. Con l’intervento di un enzima esso viene trasformato in mRNA che esce dal nucleo e si dirige verso la fabbrica delle proteine (i ribosomi). Da qui in poi la sequenza di eventi che originano dalla produzione di mRNA è la stessa vista per il vaccino Pfizer-Biontech.

Quanto è efficace il vaccino AstraZeneca?

Il vaccino AstraZeneca è stato più volte citato dai giornali e dalle TV fin dall’inizio della pandemia. Anche se ad oggi il numero di vaccini in fase di sperimentazione sono oltre una cinquantina, per molto tempo non si è che parlato del vaccino ideato dalla Università di Oxford in collaborazione con diverse aziende tra cui la Irbm di Pomezia, specializzata nel trattamento degli adenovirus depotenziati da usare come vettori.

La sperimentazione viene pubblicata sul Lancet l’8 dicembre 20206.

Primo problema: tanti studi diversi, non uno solo. Una dose? No, facciamo due.

Leggendo l’articolo emerge il fatto che la sperimentazione è in realtà il risultato di 4 sperimentazioni diverse:

  • Studio di fase 1/2 (COV001 svolto in UK)
  • Studio di fase 2/3 (COV002 svolto in UK)
  • Studio di fase 3 (COV003 svolto in Brasile)
  • Studio di fase 1/2 (COV005 svolto in Sudafrica)

Tutti i 4 studi erano stati impostati in modo tale che fosse somministrata una sola dose di vaccino.

Solo successivamente è stato deciso di somministrare una dose di richiamo ma ad una distanza di tempo non proprio ideale. Lo studio COV001 è iniziato il 23 aprile. Hanno deciso di passare ad una seconda dose il 30 luglio.

Lo studio COV002 è iniziato il 28 maggio. Hanno deciso di passare alla seconda dose il 3 agosto. Lo studio COV003 è iniziato il 23 giugno. La seconda dose è stata decisa il 28 luglio. Solo nello studio COV005, effettuato in Sudafrica, tutti i partecipanti hanno ricevuto la seconda dose dopo le canoniche 4 settimane.

Da questi dati si può capire che in questi studi qualche partecipante ha ricevuto la dose di richiamo (booster) anche dopo 3 mesi e comunque nessuno l’ha ricevuta alla medesima distanza di tempo.

Va infine segnalato che 88 partecipanti nello studio COV001 hanno comunque effettuato una sola dose.

Il caso dello studio COV002 e l’errore di dosaggio

Il primo articolo sulla sperimentazione di Oxford viene pubblicato su Lancet a luglio 20207. Si tratta dello studio COV001, di fase 1/2, in cui si valutava la capacità del vaccino di produrre anticorpi, il profilo di sicurezza e l’efficacia. Viene precisato che il numero di particelle virali per somministrazione è pari a 5×1010 (ovvero 50 miliardi).

Questa dose era stata decisa sulla base di precedenti studi effettuati per il vaccino sulla MERS (altra malattia da coronavirus comparsa nel 2012).

Il secondo articolo8, del 18 novembre 2020, è centrato sullo studio COV002. Qui iniziano a comparire delle stranezze.

La dose di vaccino non è più la stessa. Ad un gruppo la prima somministrazione è inferiore (2,2 × 1010, ovvero 22 miliardi di copie virali, meno della metà rispetto a quanto stabilito) mentre altri partecipanti hanno una dose che rientra nel range stabilito inizialmente.

Le dosi vengono preparate da due diverse ditte in quanto vi era la necessità di produrre rapidamente il prodotto per reclutare più pazienti. Una ditta è quella di Pomezia, l’altra è la Cobra Biologic (UK).

Nell’articolo non viene menzionato perchè una parte dei partecipanti riceva metà dose.

Il reclutamento avviene per fasce di età (prima i più giovani poi i più anziani). Ma i soggetti che ricevono la dose inferiore sono tutti nella fascia di età 18-55 anni.

Cosa è successo?

La pubblicazione ufficiale, a chiusura dello studio, dell’8 dicembre 2020 chiarisce l’arcano.

Quello che è avvenuto nello studio COV002 (con due tipi di dosaggio, uno la metà dell’altro) è imputabile ad un errore nella preparazione di alcuni lotti di vaccino.

La verifica viene effettuata dopo che i ricercatori notano che un gruppo di vaccinati ha una bassa “reattogenicità” al vaccino (dolore in sede di iniezione, dolori ossei e muscolari etc.). Negli altri soggetti (in cui la dose era piena) questi sintomi erano più frequenti.

Parte allora una verifica: non è che ci siamo sbagliati a calcolare le copie virali?

Un controllo di qualità successivo evidenzierà l’errore. Uno dei due metodi utilizzati per stabilire l’adeguatezza delle copie virali contenenti il DNA era meno preciso.

Ma un numero pari a 1.367 persone aveva già ricevuto una prima dose dimezzata (tutti tra 18 e 55 anni).

La questione viene sottoposta al regolatore nazionale inglese, la MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) equivalente della nostra AIFA.

Il protocollo viene emendato il 5 giugno 2020 e si decide di creare due gruppi di studio all’interno dello stesso trial (COV002).

In un gruppo vengono inseriti:

  • i soggetti che hanno effettuato una prima dose dimezzata ed una seconda dose intera (LD/SD=Low Dose/Standard Dose) confrontati con un gruppo di controllo

In un altro gruppo vengono inseriti:

  • i soggetti che hanno effettuato le due dosi intere (SD/SD=Standard Dose/Standard Dose) confrontati con il gruppo di controllo

Questo schema aiuta a comprendere la situazione dello studio COV002:

Ripetiamo che nel gruppo con la sommistrazione LD/SD tutti i partecipanti (anche quelli del controllo) erano tra i 18 ed i 55 anni.

Efficacia. E qui sono dolori

Mentre Pfizer e Moderna cominciano a battagliare a colpi di comunicati stampa affermando che i loro vaccini hanno una efficacia superiore al 90%, AstraZeneca comunica ufficialmente a fine novembre che il loro vaccino ha una efficacia del 70%.

In astratto questo risultato è decisamente superiore alla asticella del 50% che OMS, FDA ed EMA pongono per considerare un vaccino efficace, ma è decisamente meno dei vaccini a mRNA. Il 25 novembre un imbarazzato Mene Pangalos, a capo della divisione ricerca e sviluppo di AstraZeneca, ammette che l’efficacia del 70% è il risultato di una media di due livelli di efficacia notevolmente diversi.

Una media dei polli di Trilussa per un vaccino poco efficace?

L’analisi dei dati solleva molti dubbi.

La tabella sottostante riassume tutti i dati. Per l’analisi finale vengono considerati solo i due studi maggiori, il COV002 (UK) e quello brasiliano (COV003). Come si può vedere viene indicato con la sigla LD/SD chi ha ricevuto la prima dose bassa e poi la dose intera e con SD/SD le due dosi piene.

Globalmente, prima riga, tra tutti i partecipanti (i 7.548 del COV002 e i 4.088 del COV003 brasiliano) l’efficacia del vaccino è del 70.4%. Vi sono infatti 30 casi di COVID tra i vaccinati e 101 nel gruppo di controllo.

Niente male.

Ma se esaminiamo i due studi separatamente la storia cambia.

Lo studio COV003 (brasiliano), penultima riga, effettuato con due dosi standard (SD/SD), ha una efficacia del 64%.

Lo studio COV002 (UK) invece ha una efficacia complessiva del 73.5%.

Sorprendentemente, nel gruppo che ha ricevuto la prima dose bassa l’efficacia balza al 90%. Mentre nel gruppo che ha ricevuto due dosi standard (SD/SD) l’efficacia è solo del 60.3%

Non avete capito nulla? Riassumiamo

Ma questo vaccino quanto è efficace? Perchè questa enorme differenza tra chi (per errore) ha ricevuto la prima dose dimezzata? I ricercatori (ed anche gli investitori) si sono scatenati.

Partiamo dagli investitori. Il colosso farmaceutico inglese ha passato una brutta in giornata in borsa dopo l’annuncio dei dati.

Poi sono cominciate a piovere critiche e dubbi. Molti hanno fatto notare che parlare di una efficacia del 70% non è corretto dato che si tratta di una media tra un risultato ottimo (del 90%) ed uno non così rilevante (62%)9. Una delle ipotesi che sono state fatte è una dose più bassa possa essere maggiormente idonea come prima somministrazione come osservato in alcuni modelli sperimentali ed anche nei bambini.

Ma al di là delle spiegazioni ex-post i problemi esistono:

  1. Complessivamente meno del 4% dei partecipanti aveva più di 70 anni
  2. Nessuno di coloro che hanno ricevuto la prima dose a dosaggio inferiore aveva più di 55 anni
  3. L’eterogeneità nella somministrazione dei vaccini non era pianificata ma è stata totalmente fortuita. Per i trials clinici ed in statistica in generale questo significa che è necessario saggiare questa ipotesi in un altro studio
  4. Le differenze osservate tra i due regimi di somministrazione non sono consistenti con i dati preliminari dei ricercatori che non avevano individuato differenze nella produzione di anticorpi tra dosaggi bassi e dosaggi standard10
  5. Il numero di persone che complessivamente ha ricevuto dosi inferiori alla prima somministrazione rappresenta poco più del 20% dei vaccinati.

Conta anche la confidenza

AstraZeneca ha corretto il tiro affermando che aveva intenzione di chiedere una modifica al protocollo di studio attualmente effettuato in USA facendo si che più persone ricevessero una dose iniziale più bassa per saggiare l’ipotesi di una maggiore efficacia.

L’EMA non ha ancora approvato il vaccino. Anzi ha richiesto dati supplementari. L’FDA ha richiesto di verificare l’ipotesi della bassa dose iniziale con un altro braccio sperimentale.

Se l’ipotesi di una dose inferiore di attacco fosse confermata vi sarebbe addirittura un risparmio di vaccino per altre persone. Il vaccino AstraZeneca ha inoltre il vantaggio che si può conservare semplicemente in frigo e costa 10-12 volte meno di quelli Pfizer e Moderna.

Ma se ciò non fosse confermato. I risultati sarebbero questi:

La tabella sopra include solo i soggetti che hanno ricevuto le due dosi piene. L’efficacia è del 64.1%. Tra parentesi l’intervallo di confidenza. Questo intervallo indica la precisione della stima. La stima è del 64.1% ma i ricercatori confidano che il risultato potrebbe variare dal 50.5 al 73.9%.

Confrontate con il vaccino Pfizer del post precedente:

Qui i ricercatori confidano che l’efficacia può variare dal 90.3 al 97.6%.

Purtroppo c’entra anche la politica

Il vaccino Astrazeneca è già stato approvato in Inghilterra. Come per il vaccino Pfizer, l’Inghilterra ha voluto affermare subito la sua indipendenza dall’EMA (e l’inizio della Brexit). Non trascurabile il fatto che in questo caso entra in gioco anche il fattore nazionalistico. AstraZeneca è inglese, come l’Università di Oxford che ha ideato il vaccino.

Non a caso il Primo Ministro Johnson ha parlato di trionfo per la scienza britannica. La stessa eccitazione ha espresso il Ministro della Sanità Hancock.

Con questi dati non credo si possa esagerare troppo nei giudizi.

Io aspetterei altri dati.


  1. Tostanoski, L.H., Wegmann, F., Martinot, A.J. et al. Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 severe clinical disease in hamsters. Nat Med 26, 1694–1700 (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-1070-6
  2. Mercado, N.B., Zahn, R., Wegmann, F. et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature 586, 583–588 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-020-2607-z
  3. Milligan ID, Gibani MM, Sewell R, et al. Safety and Immunogenicity of Novel Adenovirus Type 26– and Modified Vaccinia Ankara–Vectored Ebola Vaccines: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016;315(15):1610–1623. doi:10.1001/jama.2016.4218
  4. Krarup, A. et al. A highly stable prefusion RSV F vaccine derived from structural analysis of the fusion mechanism. Nat. Commun. 6, 8143 (2015).
  5. Custers, Jerome, Denny Kim, Maarten Leyssen, Marc Gurwith, Frank Tomaka, James Robertson, Esther Heijnen, et al. 2020. ‘Vaccines Based on Replication Incompetent Ad26 Viral Vectors: Standardized Template with Key Considerations for a Risk/Benefit Assessment’. Vaccine, October. https://doi.org/10/ghrg8d.
  6. Knoll, Maria Deloria, and Chizoba Wonodi. 2020. ‘Oxford–AstraZeneca COVID-19 Vaccine Efficacy’. The Lancet, December. https://doi.org/10/ghpghz.
  7. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial
    Folegatti, Pedro MAboagye, Jeremy et al.
    The Lancet, Volume 396, Issue 10249, 467 – 478
  8. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial
    Ramasamy, Maheshi NAboagye, Jeremy et al.
    The Lancet, Volume 396, Issue 10267, 1979 – 1993
  9. Callaway, Ewen. 2020. ‘Why Oxford’s Positive COVID Vaccine Results Are Puzzling Scientists’. Nature, November. https://doi.org/10.1038/d41586-020-03326-w.
  10. Knoll, Maria Deloria, and Chizoba Wonodi. 2020. ‘Oxford–AstraZeneca COVID-19 Vaccine Efficacy’. The Lancet, December. https://doi.org/10/ghpghz.

6 risposte

  1. Alessandra Tosadori ha detto:

    E’ evidente che esiste una corsa al marketing, si tratta di tanti soldi…..però anche i trial PFIZER e MODERNA hanno parecchie pecche…
    Se vi interessa l’argomento vi invito a leggere sul BMJ “Will COVID 19 vaccine save lifes?”, BMJ, 2020, 371: m4037

    • Gabriele Gallone ha detto:

      L’articolo sul BMJ pone un problema di “hard” endpoint. Nella situazione attuale ci vorrebbero un numero di soggetti da reclutare di gran lunga maggiore e tempi ancora più lunghi per la valutazione. Nessuno può essere certo della riduzione della mortalità ma: 1)se nessun caso di covid severo è accaduto nel bracci sperimentali dei vaccini in studio e 2) se l’incidenza di covid è comunque inferiore del 70% (AstraZeneca) fino al 95% (pfizer-Moderna), la possibilità che si riducano anche i ricoveri ed i decessi non è campata in aria. Attendere un altro anno o due sarebbe una catastrofe. Inoltre la tecnologia a m-RNA è sicuramente il futuro non solo per altri vaccini ma anche per patologie oncologiche, i vaccini a mRNA non sono costituiti da virus attenuati o inattivati, sono facile da modificare per nuove mutazioni, l’m-RNA viene distrutto in 24 ore ed il vaccino ha un profilo di sicurezza più che accettabile. Tempo 6 mesi questo quesito (riduzione ricoveri e decessi) lo potremo chiarire in Israele che ha già vaccinato il 20% della popolazione in un solo mese.

  2. Alessandra ha detto:

    Grazie! Anche x il tuo lavoro su qs materia difficile….non voglio essere accusata di piaggeria ma è un piacere leggerti

  3. mario piovesan ha detto:

    Vivissimi complimenta! Mi creda dopo giorni e giorni di ricerche sul Web il suo è il primo (e temo unico) articolo divulgativo in lingua italiana che spieghi come dal DNA veicolato nella cellula dall’adenovirus si ottengano le proteine S. Avevo trovato una spiegazione analoga ma solo in lingua inglese, nel panorama giornalistico italiano ho trovato invece solo informazioni spesso incomplete e molte volte sbagliate, figlie della trascuratezza ed impreparazione dei loro estensori. Piero Angela è novantenne, abbiamo perso Pietro Greco e Rossella Panarese: la buona divulgazione scientifica scarseggia ed è un male perché senza qualcuno che sappia comunicare la curiosità, la passione per la scienza e con esse un pensare razionale che con umiltà cerca di comprendere il mondo la società corre il pericolo di aprirsi all’irrazionale.
    Sig. grazie di cuore e buon lavoro.
    Mario Piovesan

    • mario piovesan ha detto:

      Sig. Gabriele, naturalmente. Per la fretta ho omesso il nome

    • Gabriele Gallone ha detto:

      Grazie veramente! Ho iniziato questa serie di articoli proprio perchè leggevo e vedevo cascate di stupidaggini senza senso. Se diffonderà i miei articoli mi sentirò meglio. Una buona spiegazione ha molti effetti positivi ma una distorta ha effetti incredibilmente deleteri. Saluti

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