L’Hubei dello Stivale (Parte 33) – Epidemie, pandemie e spillover; una mucca ci ha passato il raffreddore?

(segue dalla puntata 32)

Coronavirus. Il suo nome ormai è sulla bocca di tutti. Il SARS-nCov-2 appartiene a questa famiglia di virus caratterizzata dai molteplici spikes presenti sulla loro superficie, che li fanno somigliare a corone. Tale gruppo di virus non sembrava così aggressiva per la specie umana. A dir la verità la ricerca sui coronavirus era rimasta ai margini fino all’inizio del 21° secolo. Degli unici 4 coronavirus umani conosciuti fino all’inizio degli anni 2000 si sapeva che erano praticamente innocui provocando patologie lievi anche se fastidiose. In soggetti immunocompetenti ciò comportava al massimo bronchiti o, più frequentemente, il fastidioso ma comunissimo raffreddore. Nei neonati si potevano riscontrare bronchioliti anche severe. Negli adulti starnuti, tosse, cefalea e tante soffiate di naso. Nulla di che.

Poi, dal 2002, la famigliola si è allargata. Con soggetti poco raccomandabili e dai comportamenti micidiali.

I coronavirus: roba da poco?

Come tutti avranno avuto modo di sperimentare, l’immunità che sviluppiamo contro questi virus dura meno di un anno, il che comporta la possibilità di essere reinfettati più e più volte nell’arco della vita. I coronavirus si compongono di 4 sotto-famiglie (alfa, beta, gamma e delta-coronavirus). Quelli che colpivano e colpiscono l’uomo ed i mammiferi appartengono principalmente alle sottofamiglie alfa e beta-coronavirus1. Fino ai primi anni 2000 erano noti 4 tipi di coronavirus, appartenenti alle famiglie alfa e beta, che potevano contagiare la specie umana:

1 – HCoV-229E (coronavirus alpha)

2 – HCoV-NL63 (coronavirus alpha)

3 – HCoV-OC43 (coronavirus beta)

4 – HCoV-HKU1 (coronavirus beta)

Poco prima dell’epidemia di SARS, avvenuta nel 2002-2003, erano noti solo due coronavirus umani: l’HCoV-229E e l’HCoV-OC432.

Il rinnovato interesse per i coronavirus ha fatto si che venissero scoperti successivamente anche l’HCoV-NL63 in un bambino olandese con una bronchiolite (nel 2002) e l’HCoV-HKU1 in due pazienti di Hong Kong con una polmonite (nel 2005)3.

I coronavirus negli animali: tutta un’altra storia

Ci sono però centinaia di tipi diversi di coronavirus, la maggiorparte dei quali circola tra animali quali maiali, cammelli, uccelli di vario tipo e pipistrelli. I gamma e i delta-coronavirus infettano principalmente gli uccelli4.

Le infezioni da coronavirus negli animali, a differenza di quelli umani, sono note da almeno un secolo; infatti il primo coronavirus animale fu scoperto nei polli nel 1930.

Nei suini ad esempio un alfacoronavirus è responsabile della Gastroenterite Trasmissibile (TGEV) e della Diarrea Epidemica (PEDV). ll Deltacoronavirus suino (PDCoV) determina malattie enteriche da lievi a gravi o fatali.

La Diarrea Epidemica (PEDV) nel 2013 ha devastato l’industria di tale tipo di carne negli USA. Dotato di una letalità altissima nei suini giovani (90-95%) ha determinato la perdita di oltre 7 milioni di capi in 31 Stati nell’arco di soli 18 mesi.

Il coronavirus bovino (BCoV) è un importante patogeno del bestiame con forte impatto economico e sanitario. L’infezione si propaga rapidamente nelle mandrie determinando la necessità di abbattimenti estesi.

Anche il gamma-coronavirus che provoca la bronchite infettiva aviaria (IBV) rappresenta oggi una delle malattie infettive del pollame dal più forte impatto economico e sanitario. Il tropismo è prevalentemente respiratorio ed anche in questo caso l’unico modo per debellare l’infezione è procedere ad estesi abbattimenti.

L’elenco potrebbe essere molto più lungo non solo per le specie animali appena elencate ma per molte altre. Tra le specie animali che fungono da serbatoio per i coronavirus ci sono anche i pipistrelli che sono un caso a parte. Se consideriamo tutte le specie esistenti di mammiferi, quelle dei pipistrelli, da sole, ne rappresentano il 20% (sono note 1.200 specie di pipistrelli). I pipistrelli hanno origini antichissime e fungono da serbatoio per molti virus5. Prima della epidemia di SARS si pensava che essi non ospitassero i coronavirus. Ma una ricerca pubblicata nel 2005 ha smentito questa convinzione6. Ad oggi i coronavirus scoperti nei pipistrelli sono di 200 tipi diversi e addirittura il 35% del genoma virale che viene estratto dai pipistrelli appartiene a coronavirus7.

Lo spillover

Tecnicamente una patologia provocata dal passaggio di un microrganismo da animale a uomo è definita come “zoonotica”. Quando tali virus o batteri riescono ad effettuare il cosiddetto “salto di specie”, il cui termine tecnico in inglese è chiamato spillover, possono provocare una patologia del tutto nuova nell’uomo. Le patologie provocate dai 3 nuovi coronavirus che hanno colpito l’uomo negli ultimi anni sono tutte zoonosi. Tutti e 3 i virus risiedevano (e risiedono) in una specie selvatica (agente serbatoio) che dopo uno o più passaggi in altre specie (agente ospite) effettuano lo spillover sulla specie umana. Così è avvenuto ripetutamente nella storia della umanità. Secondo l’opinione prevalente dei ricercatori pare che recentemente questi fenomeni siano molto più frequenti. I motivi li analizzeremo successivamente.

2002: i coronavirus non sono più sinonimo di “banali raffreddori”

In soli 18 anni ai 4 coronavirus che colpivano la nostra specie se ne sono pertanto aggiunti altri 3. Tutti e 3 hanno caratteristiche ben diverse da quelli elencate sopra:

  1. Il SARS-CoV è comparso nel novembre 2002 causando la nota SARS. Si tratta di un beta-coronavirus di cui si è avuta notizia solo a marzo 2003 per colpevole ritardo delle autorità sanitarie cinesi che ne hanno celato inizialmente la comparsa. Diffusasi in 26 Paesi con una velocità impressionante, ha colpito 8.000 persone uccidendone 774 (letalità del 10% circa). Dal 2004 non vi sono stati più casi;
  2. La MERS (Middle East Respiratory sindrome) è anch’essa una patologia respiratoria causata da un beta-coronavirus che è stata riportata inizialmente in Arabia Saudita nel settembre 2012 e che si è diffusa da allora a 27 Paesi. Dalla sua comparsa ad oggi continuano a registrarsi contagi (2.519 casi e 866 decessi). La caratteristica della patologia è la sua altissima letalità (ancora maggiore della SARS): quasi il 35%8. Fortunatamente è assai meno contagiosa;
  3. La SARS-nCov-2 non ha bisogno di presentazioni. Ha causato la prima pandemia del 21° secolo ed è tutt’ora in corso avendo provocato in soli 8 mesi 22 milioni di contagi e oltre 780.000 morti. Ha una letalità molto più bassa (probabilmente inferiore all’1%)

Abbiamo preso il raffreddore da una mucca?

La caratteristica di queste nuove patologie è sempre la stessa: originano tutte da uno spillover da animali all’uomo.

Il meccanismo alla base di questo “salto di specie” è molto complesso ma le tecniche di sequenziazione genetica e gli studi di biologia animale hanno permesso di mettere a punto mappe filogenetiche in cui si ricostruiscono i passaggi andando all’indietro nel tempo per molti decenni.

Un esempio di come si possa risalire al momento in cui avviene lo spillover è dato da uno dei coronavirus più docili che abbiamo incontrato prima. I primi coronavirus sono stati isolati nel Regno Unito in una struttura molto particolare.

La Common Cold Unit di Salisbury era un centro unico nel suo genere.

Si collocava all’interno dell’Harvard Hospital che era stato un ospedale militare in tempo di guerra. Ha operato dal 1946 al 1989 anno in cui è stato chiuso per ragioni economiche.

Foto aerea della Common Cold Unit
Foto aerea della Common Cold Unit

Il centro reclutava volontari ai quali veniva garantito vitto e alloggio ed una vacanza per circa 10 giorni. In cambio dovevano sottoporsi alla instillazione per via nasale dei virus che provocavano il raffreddore per poterne studiare gli effetti.

L’avviso per la ricerca di volontari con il benefit di 10 giorni di vacanza gratis

La storia della Common Cold viene descritta in questo bel video della BBC:

Lo scopo della Common Cold è stato quello di poter studiare le caratteristiche del raffreddore, individuare un possibile vaccino o una terapia per debellare questa fastidiosa patologia.

Pur avendo reclutato oltre 20.000 volontari in oltre 40 anni, la cura per il raffreddore non fu trovata. Troppi virus diversi coinvolti e troppa variabilità non hanno mai potuto mettere a punto alcun vaccino nè un farmaco efficace.

L’isolamento dei primi due coronavirus umani (HCoV-OC43 e HCoV-229E) è avvenuto nel 1967 proprio da parte della Common Cold Unit a Salisbury (UK). Questi due coronavirus sono responsabili del 10-30% di tutti i raffreddori.

Il coronavirus OC43 (HCoV-OC43) fu poi interamente sequenziato da un gruppo di ricercatori belgi nel 20059.

Sebbene vi fossero già alcuni dati che ipotizzavano notevoli somiglianze tra questo coronavirus umano e quello che colpiva i bovini (BCoV), la ricerca del gruppo di Vijgen ha potuto dimostrare l’estesa sovrapposizione dei due genomi.

L’(HCoV-OC43) umano e il BCoV bovino sono simili al 99,6% a livello nucleotidico.

In un articolo successivo del 200610 una sovrapposizione simile è stata evidenziata (93%) anche con il coronavirus che provoca la encefalomielite porcina

Nella figura soprastante (presa dall’articolo del 2006) si può verificare la stretta somiglianza dei virus menzionati. Altri coronavirus appaiono geneticamente più distanti (maggiore è la lunghezza delle linee maggiore è la differenza).

Sulla base delle analisi genomiche di precedenti campioni biologici estratti da bovini colpiti negli anni precedenti dal coronavirus bovino (BCoV) si è potuto stimare il periodo in cui è avvenuto il “salto di specie”. L’ipotesi fa risalire tale momento (definito TMRCA=Time to the most recent common ancestor) alla fine dell’800 e con maggiore probabilità intorno al 1890.

E’ pertanto plausibile che il passaggio e la successiva evoluzione di uno dei coronavirus responsabili del nostro raffreddore sia dovuto ad un passaggio dal bovino alla specie umana.

Una pandemia ancora poco chiara: 1888-1889

Una ipotesi interessante del passaggio da bovino a uomo proviene proprio dal gruppo di ricercatori che ha sequenziato l’HCoV-OC43.

Nella seconda metà del XIX secolo una malattia altamente contagiosa aveva colpito gli allevamenti bovini in tutto il mondo11. La mortalità, altissima, determinò l’abbattimento esteso dei capi di bestiame tra il 1870 ed il 1890. In considerazione delle misure igienico-sanitarie in vigore all’epoca è possibile che la eliminazione e lo smaltimento dei bovini infetti e abbattuti abbia determinato il contatto tra l’uomo ed il coronavirus bovino BCoV.

Proprio nel periodo in cui il “salto di specie” avveniva, una epidemia si diffondeva a livello planetario (pandemia 1889-1990) caratterizzata da spossatezza, febbre e sintomatologia a carico del sistema nervoso centrale12.

Malgrado si supponga che questa pandemia fosse di tipo influenzale, una dimostrazione incontrovertibile sull’agente patogeno responsabile non è mai stata ottenuta. Anche se analisi post-epidemiche sul siero di pazienti di età compresa tra i 50 e i 100 anni di età nel 1957 indichino la presenza di anticorpi contro il ceppo influenzale H2N2 i ricercatori hanno elaborato una ipotesi alternativa: se fosse stato invece l’HCoV-OC43, saltato dal bovino alla specie umana proprio in quegli anni, a provocare la pandemia?

La neuroinvasività ed il neurotropismo dell’HCoV-OC43 è stata dimostrata nelle colture cellulari nervose. Alcuni ricercatori hanno messo in relazione questo virus con l’eziopatogenesi della sclerosi multipla13.

Pertanto il fatto che la pandemia di fine ‘800 fosse caratterizzata da sintomi neurologici è un ulteriore elemento che rende percorribile questa ipotesi.

Forse non sapremo quale virus abbia provocato l’ultima pandemia dell’800. Ma una cosa è ormai certa. Il coronavirus dei bovini circola tra di noi da almeno 130 anni. Ed il fatto che starnutendo non muggiamo significa che ormai si è ben adattato alla specie umana.

Ma come è avvenuto il salto di specie dei 3 nuovi coronavirus all’uomo?

(continua nella parte 34)


  1. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/coronaviruses
  2. «Novel human coronavirus (SARS-CoV-2): A lesson from animal coronaviruses – ScienceDirect», consultato 16 agosto 2020, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0378113520302935#tbl0005.
  3. Ying Tao et al., «Surveillance of Bat Coronaviruses in Kenya Identifies Relatives of Human Coronaviruses NL63 and 229E and Their Recombination History», a c. di Stanley Perlman, Journal of Virology 91, n. 5 (1 marzo 2017): e01953-16, https://doi.org/10.1128/JVI.01953-16.
  4. https://www.iss.it/primo-piano/-/asset_publisher/o4oGR9qmvUz9/content/covid-19-molto-probabile-un-ruolo-per-i-pipistrelli-ma-si-cerca-ancora-l-ospite-intermedio
  5. Calisher, C.H., Childs, J.E., Field, H.E., Holmes, K.V., Schountz, T., 2006. Bats: important
    reservoir hosts of emerging viruses. Clin. Microbiol. Rev. 19, 531–545.
  6. Poon, L.L., Chu, D.K., Chan, K.H., Wong, O.K., Ellis, T.M., Leung, Y.H., Lau, S.K., Woo,
    P.C., Suen, K.Y., Yuen, K.Y., Guan, Y., Peiris, J.S., 2005. Identification of a novel
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  7. Chen, L., Liu, B., Yang, J., Jin, Q., 2014. DBatVir: The Database of Bat-associated Viruses.
    pp. bau021.
  8. https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/covid-19
  9. L. Vijgen et al., «Complete genomic sequence of human coronavirus OC43: Molecular clock analysis suggests a relatively recent zoonotic coronavirus transmission event», Journal of Virology 79, n. 3 (2005): 1595–1604, https://doi.org/10.1128/JVI.79.3.1595-1604.2005.
  10. Leen Vijgen et al., «Evolutionary History of the Closely Related Group 2 Coronaviruses: Porcine Hemagglutinating Encephalomyelitis Virus, Bovine Coronavirus, and Human Coronavirus OC43», Journal of Virology 80, n. 14 (luglio 2006): 7270–74, https://doi.org/10.1128/JVI.02675-05.
  11. McEachran, D. 1879. Extract report of the Minister of Agriculture for the Dominion of Canada for 1878: report of special investigation into existence of cattle disease in the United States, p. 206–209. In Thomas Walley (ed.),
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  12. Sisley, R. 1891. The epidemic of 1889-1890. Bokhara. St. Petersburgh. Berlin, p. 47–53. In R. Sisley (ed.), Epidemic influenza: notes on its origin and method of spread. Longmans, Green, and Co., London, United Kingdom.
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