L’Hubei dello Stivale (Parte 31) – Il “Genesio” della lampada e la banda degli “idrossiclorochinari” (seconda parte)

(segue dalla parte 30)

In questa seconda parte elenco una serie di studi “scientifici” contrapposti alle supposte “esperienze” citate dall’Assessore alla Sanità del Piemonte (vedi la prima parte) con la quale egli cerca di giustificare l’utilizzo “off label” della idrossiclorochina (HCQ) per trattare i pazienti affetti da COVID-19.

Ecco cosa l’Assessore alla Sanità si è perso:

  1. Studio brasiliano (24 aprile 2020) di sicurezza ed efficacia pubblicato su JAMA. Studio randomizzato a gruppi paralleli, in doppio cieco di fase IIb. Lo studio reclutava 89 pazienti ospedalizzati con COVID-19 di grado severo. Una parte assumeva HCQ a basse dosi (400 mg al giorno) ed un’altra parte ad alte dosi (600 mg per 2 volte al giorno per 10 giorni). Si evidenziano casi di cardiotossicità a dosi maggiori1 e nessuna apparente efficacia del farmaco;
  2. Studio americano (24 aprile 2020) su 89 pazienti in cui l’utilizzo associato di HCQ e idrossiclorochina evidenzia tossicità cardiaca con allungamento dell’intervallo QT che nell’11% è estremamente severo con rischio di aritmie mortali (Nature)2;
  3. Studio osservazionale americano del 23 aprile 2020 della Veteran’s Administration USA effettuato su 368 persone. La HCQ, con o senza azitromicina, evidenzia risultati deludenti: il rischio di morte e la necessità di ventilazione è addirittura superiore nel gruppo trattato con HCQ rispetto a chi non assumeva il farmaco. Trump dichiarerà che questo studio era “un atto ostile contro di lui” (sic!)3;
  4. Il 5 maggio 2020 esce su BMJ uno studio francese in cui 3 ospedali esaminano gli esiti di 181 pazienti di età variabile tra i 18 e gli 80 anni. Il gruppo trattato con HCQ riceve 600 mg al giorno (84 pazienti) mentre 89 no. Nessuna differenza di mortalità e di ricorso a terapia intensiva tra i due gruppi4;
  5. L’11 maggio 2020 esce su JAMA5 uno studio di coorte retrospettivo su 1.483 pazienti ospedalizzati nell’area metropolitana di New York che rappresentavano oltre l’88% dei pazienti COVID-19 ricoverati in 25 ospedali nel periodo 10-25 marzo 2020. La valutazione, sulla mortalità, veniva confrontata tra i pazienti che avevano assunto HCQ con o senza azitromicina ed i pazienti che non avevano assunto tali farmaci. Aggiustando per le variabili di confondimento (età, sesso, gravità etc.) non si evidenziava alcuna differenza di mortalità tra i gruppi. Emergeva però un rischio doppio di arresto cardiaco per chi assumeva HCQ + azitromicina.
  6. Il 30 maggio 2020 esce sul NEJM un grande studio osservazionale6 su 1.376 pazienti ammessi in un grosso centro ospedaliero di New York di cui 811 avevano assunto HCQ. L’endpoint studiato era la frequenza di intubazione ed i decessi. Dalla analisi non emergeva alcuna differenza.
  7. Il 5 giugno 2020 esce finalmente il risultato del primo grande studio randomizzato e controllato in cui la HCQ è somministrata ad un gruppo di pazienti (1.542) mentre ad un altro gruppo (3.132) non viene somministrata. Lo studio è il noto RECOVERY trial coordinato dalla Università di Oxford. E’ uno studio ineccepibile dal punto di vista del rigore metodologico. I risultati sono chiari: nessuna differenza nella mortalità e nella durata della degenza7;
  8. Il National Institute of Health americano interrompe lo studio randomizzato sui pazienti ospedalizzati in cui si impiegava la HCQ. Dopo aver reclutato 470 pazienti il Data and Safety Monitoring Board (DSMB) stabilisce che la HCQ non è di alcuna utilità per la patologia COVID-19.

Alla fine di questo , seppur parziale, elenco di studi clinici, emerge un fatto incontrovertibile: la HCQ non ha alcuna efficacia sui pazienti ricoverati affetti da COVID-19. Anzi, l’utilizzo di HCQ, se associata ad azitromicina, rischia di indurre aritmie cardiache mortali.

Ma i convinti sostenitori della HCQ non mollano. Tra essi molti medici ma soprattutto Trump e Bolsonaro. Trump assumerà il farmaco dopo un contatto a rischio (è noto che egli ritiene la mascherina un atto di debolezza) mentre Bolsonaro, dopo essersi contagiato in seguito ai bagni di folla con i suoi sostenitori, la assumerà anche egli per qualche giorno.

Ovviamente, il fatto che siano ancora vivi non significa nulla. Per mia nonna sarebbe stata una conferma del vecchio detto “l’erba grama non muore mai” ma non abbiamo tempo per esaminare la bibliografia in proposito. Se avessero assunto un infuso di cipolla l’effetto sarebbe stato lo stesso e nessuno (forse) avrebbe magnificato l’enorme scoperta farmacologica e la probabile immensa espansione economica delle terre intorno a Tropea.

Si fa strada un’altra ipotesi: l’HCQ va somministrata il più precocemente possibile e non a pazienti ospedalizzati in gravi condizioni. L’ipotesi ha una logica: se l’HCQ avesse una azione antivirale, la sua efficacia sarebbe maggiore nelle fasi precoci della malattia e non quando il virus è diffuso nei tessuti. D’altronde la tempestività della azione terapeutica è fondamentale in tutte le patologie.

Lo studio “farlocco”, che aveva aperto il dibattito sulla efficacia della idrossiclorochina, traeva però origine proprio da una sperimentazione su pazienti con malattia conclamata e non in fase precoce8.

Non importa, andiamo avanti.

Ora l’ipotesi da saggiare non è l’efficacia della idrossiclorochina quando la malattia si è già manifestata ma come farmaco finalizzato alla PEP (post exposure prophilaxys).

La scienza non ha alcun problema a rivedere le sue posizioni saggiando nuove ipotesi. Ma il metodo è sempre lo stesso: il la sperimerimentazione clinica.

Cominciano così ad essere pubblicati i risultati dei trials sull’utilizzo della HCQ su pazienti a domicilio con contatto stretto o con lieve sintomatologia e diagnosi recente.

Il 16 maggio 2020esce sul BMJ9 uno studio cinese in aperto, randomizzato in cui 150 pazienti venivano randomizzati a ricevere HCQ (75 pazienti) o placebo (75 pazienti). Solo 2 pazienti evidenziavano manifestazioni gravi. Gli altri 148 avevano manifestazioni sintomatologiche lievi o moderate. La dose di HCQ era da cavallo: 1200 mg come dose di attacco con una dose di mantenimento di 800 mg per due-tre settimane. L’endpoint era molto simile allo studio iniziale (“farlocco”) di Raoult: verificare la negatività del tampone a 28 giorni. Risultato: nessuna differenza tra i due gruppi. Oltre a nessun miglioramento dei sintomi. Invece come effetti collaterali essi erano il triplo tra i soggetti che assumevano HCQ (30% dei soggetti) con due tossicità gravi in due pazienti.

Il 3 giugno 2020 viene pubblicato sul NEJM10 uno studio americano-canadese, prospettico, randomizzato, controllato ed in doppio cieco. Lo scopo dello studio è dimostrare che HCQ a dosi elevate (800 mg dose d’attacco e successivamente 600 mg ogni 6-8 ore e poi 600 mg al giorno per 4 giorni) possa prevenire l’insorgenza della patologia o mitigarne gli effetti più severi. Vengono reclutati 821 pazienti. Di questi l’87,6% (791) aveva avuto una esposizione ad alto rischio con soggetti COVID-19 (meno di 1 metro per oltre 10 minuti e senza protezioni). L’HCQ verrà somministrata entro 4 giorni dal contatto stretto e comunque prima di ogni sintomatologia. Verranno trattati 414 pazienti con HCQ e e 407 pazienti non verranno trattati. Risultati? Nessuna differenza. Circa 50 persone si ammaleranno di COVID in ambedue i gruppi. Ma se andiamo a vedere gli effetti collaterali i risultati sono ben diversi: Il 40% di chi verrà trattato con HCQ avrà uno o più effetti collaterali contro il 16.8% di chi assumerà il placebo.

Il 9 giugno 2020 esce la notizia di un altro studio assai rilevante per numero di persone reclutate svolto da un gruppo di ricercatori di Barcellona. Lo studio è già stato sottomesso per la pubblicazione e viene citato in un articolo su Science11 ma è possibile scaricare un preprint12. Vengono reclutate 2.314 persone sane che avevano avuto contatti non protetti con 672 casi indice di COVID-19.

Di questi 1.116 vengono randomizzate ad una terapia con HCQ (400 mg/die per 6 giorni dopo dose unica di 800 mg) mentre 1.198 non assumeranno l’HCQ.

Differenze? Nessuna: la percentuale di soggetti che contrarranno la patologia è del 6% circa in ambedue i gruppi. Ma anche qui l’incidenza di effetti collaterali è ben diversa: il 51,6% dei soggetti che assumerà HCQ accuseranno effetti collaterali contro il 5,9% che non la assumerà.

Il 16 luglio 2020 esce su Annals of Internal Medicine13 un altro studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (tutti termini che Icardi e i suoi consiglieri maneggiano con destrezza e con una “certa efficacia”). L’obiettivo anche in questo caso è somministrare la idrossiclorochina il più presto possibile non appena compaiono i primi sintomi. Tutte le persone sono trattate a domicilio. Lo studio è coordinato dalla Università del Minnesota è finanziato anche dalla FDA.

Vengono reclutati 491 soggetti sintomatici, esposti a contatto stretto in ambito familiare o fuori da essa o in ambito sanitario. Vengono randomizzati ad assumere idrossiclorochina 244 persone mentre 247 assumeranno il placebo. La condizione per entrare nel trial è che l’assunzione del farmaco o del placebo avvenga nei primissimi giorni di manifestazione della malattia ovvero meno di 4 giorni. Circa la metà dei soggetti accusava sintomi sintomi da meno di 24 ore).

Risultati? Nessuna differenza. Nè nel miglioramento della sintomatologia, nè nel ricorso alla ospedalizzazione, nè nella mortalità.

C’è però una bella differenza in termini di tossicità: il 43% dei pazienti trattati nel gruppo con idrossiclorochina accuseranno effetti collaterali.

La mole di evidenze è ormai sufficiente per fermare tutti i trial simili (tra cui il trial SOLIDARITY della WHO). Tutte le autorità regolatorie annullano le autorizzazioni per l’uso del farmaco contro il COVID-19 (tra cui FDA, EMA, le autorità francesi, spagnole, inglesi ed ovviamente l’italiana AIFA)

Non elencherò le numerose esternazioni di sedicenti “esperti”, di politici e di alcuni clinici (anche piemontesi) in cerca di una transitoria notorietà in qualche giornaletto di provincia. Basiamoci sui fatti. Chi non vuole continuare a leggere può basarsi invece sulle “esperienze”, sui tarocchi, sui fiori di Bach o sulla sempreverde omeopatia.

La scienza si basa su un metodo scientifico fin dai tempi di Bacone e Galileo. Chi non vuole riconoscerlo può affittarsi un calesse ed effettuare salassi, applicare cataplasmi e, ovviamente, somministrare idrossiclorochina ai suoi pazienti.

Tanto sono praticamente certo che gli Ordini dei Medici non muoverebbero un dito (sennò lo avrebbero già fatto con tutti i medici omeopati in circolazione).

Sono (quasi) certo che l’Assessore non sia un emulo di Trump e Bolsonaro ma che sia in qualche modo “pressato” da un gruppo di “idrossiclorochinari” in camice bianco che non vogliono riconoscere che il farmaco miracoloso, dispensato a piene mani durante le fasi più acute della pandemia, non serva in realtà a nulla. Si tratta di gruppi in parte organizzati che sparano ossessivamente le medesime teorie su facebook. E’ inutile. Fatevene una ragione.

I tempi nei quali il dottore scriveva dotte dissertazioni sulla “Gazzetta degli Ospitali” sui benefici dello iodoformio e del guaiacolo nel trattamento della idropisia sono finiti. Oggi bisogna dimostrare che un preparato funzioni secondo un metodo rigoroso che deve essere riproducibile e trasparente.

Ora bisognerebbe chiedersi chi e perchè sta spingendo l’Assessore del Piemonte in questa ostinata volontà di prescrizione della idrossiclorochina. Potrebbe essere solo una idea di Icardi? Anche questa ipotesi è possibile. L’assessore non è nuovo ad una “certa” tendenza ad appropriarsi di cure per il COVID a scopi politici. Ne è un esempio il manifesto seguente (vedere questo post):

Il manifesto non è da persone serie. E’ ridicolo (inutile spiegarlo). Da persone serie è leggere questo articolo della Cochrane Collaboration o del NIH che affermano come l’efficacia della plasmaterapia sia ancora da verificare con appositi studi clinici:

Il manifesto di Icardi sul plasma è dei primi di maggio. Ma lui, si sa, è sempre più avanti di tutti.

Non possiamo pertanto escludere che Icardi voglia un giorno pavoneggiarsi con un manifesto simile:

Se però l’Assessore, per fini suoi, tutti da appurare, vuole insistere su questa strada, deve spiegare perchè:

  1. intende far somministrare un farmaco inefficace
  2. che determina frequenti effetti collaterali
  3. con costi sicuramente evitabili

Se voleva scimmiottare Trump e Bolsonaro è arrivato tardi. L’unica cosa che può ottenere è diventare lo zimbello della comunità scientifica nazionale.

E come il pangolino è probabilmente il serbatoio naturale del SARS-nCoV-2, uno zimbello può essere solo il serbatoio naturale di una grande ignoranza.


  1. Borba, Mayla Gabriela Silva, Fernando Fonseca Almeida Val, Vanderson Souza Sampaio, Marcia Almeida Araújo Alexandre, Gisely Cardoso Melo, Marcelo Brito, Maria Paula Gomes Mourão, et al. «Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial». JAMA Network Open 3, n. 4 (1 aprile 2020): e208857–e208857. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.
  2. Chorin, Ehud, Matthew Dai, Eric Shulman, Lalit Wadhwani, Roi Bar-Cohen, Chirag Barbhaiya, Anthony Aizer, et al. «The QT Interval in Patients with COVID-19 Treated with Hydroxychloroquine and Azithromycin». Nature Medicine, 24 aprile 2020, 1–2. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0888-2.
  3. Magagnoli, Joseph, Siddharth Narendran, Felipe Pereira, Tammy Cummings, James W. Hardin, S. Scott Sutton, e Jayakrishna Ambati. «Outcomes of Hydroxychloroquine Usage in United States Veterans Hospitalized with Covid-19». MedRxiv, 23 aprile 2020, 2020.04.16.20065920. https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920.
  4. Mahévas, Matthieu, Viet-Thi Tran, Mathilde Roumier, Amélie Chabrol, Romain Paule, Constance Guillaud, Elena Fois, et al. «Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data». The BMJ, s.d. https://doi.org/10.1136/bmj.m1844.
  5. Rosenberg, Eli S., Elizabeth M. Dufort, Tomoko Udo, Larissa A. Wilberschied, Jessica Kumar, James Tesoriero, Patti Weinberg, et al. «Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin and In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19». JAMA – Journal of the American Medical Association, s.d. https://doi.org/10.1001/jama.2020.8630.
  6. Geleris, Joshua, Yifei Sun, Jonathan Platt, Jason Zucker, Matthew Baldwin, George Hripcsak, Angelena Labella, et al. «Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19». New England Journal of Medicine, s.d. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2012410.
  7. «No clinical benefit from use of hydroxychloroquine in hospitalised patients with COVID-19 — RECOVERY Trial». Consultato 2 agosto 2020. https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-chief-investigators-of-the-randomised-evaluation-of-covid-19-therapy-recovery-trial-on-hydroxychloroquine-5-june-2020-no-clinical-benefit-from-use-of-hydroxychloroquine-in-hospitalised-patients-with-covid-19.
  8. Gautret, Philippe, Jean-Christophe Lagier, Philippe Parola, Van Thuan Hoang, Line Meddeb, Morgane Mailhe, Barbara Doudier, et al. «Hydroxychloroquine and Azithromycin as a Treatment of COVID-19: Results of an Open-Label Non-Randomized Clinical Trial». International Journal of Antimicrobial Agents, 20 marzo 2020, 105949. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
  9. Tang, Wei, Zhujun Cao, Mingfeng Han, Zhengyan Wang, Junwen Chen, Wenjin Sun, Yaojie Wu, et al. «Hydroxychloroquine in Patients with Mainly Mild to Moderate Coronavirus Disease 2019: Open Label, Randomised Controlled Trial». BMJ 369 (14 maggio 2020). https://doi.org/10.1136/bmj.m1849.
  10. Boulware, David R., Matthew F. Pullen, Ananta S. Bangdiwala, Katelyn A. Pastick, Sarah M. Lofgren, Elizabeth C. Okafor, Caleb P. Skipper, et al. «A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19». New England Journal of Medicine, s.d. https://doi.org/10.1056/oa2016638.
  11. Kupferschmidt, Kai. «Big studies dim hopes for hydroxychloroquine». Science, s.d. https://doi.org/10.1126/science.368.6496.1166.
  12. Mitja, Oriol & Ubals, Maria & Corbacho, Marc & Alemany, Andrea & Suner, Clara & Tebé, Cristian & Tobias, Aurelio & Penafiel, Judith & Ballana, Ester & Perez, Carla & Admella, Pol & Riera-Marti, Nuria & Laporte, Pep & Mitja, Jordi & Clua, Mireia & Bertran, Laia & Gavilan, Sergi & Ara, Jordi & Sarquella, Maria & Clotet, Bonaventura. (2020). A Cluster-Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Prevention of Covid-19 Transmission and Disease. 10.1101/2020.07.20.20157651.
  13. Skipper, Caleb P., Katelyn A. Pastick, Nicole W. Engen, Ananta S. Bangdiwala, Mahsa Abassi, Sarah M. Lofgren, Darlisha A. Williams, et al. «Hydroxychloroquine in Nonhospitalized Adults With Early COVID-19». Annals of Internal Medicine, 16 luglio 2020. https://doi.org/10.7326/M20-4207.