L’Hubei dello Stivale (Parte 26) – La sbornia della idrossiclorochina è finita

(…consigliabile leggere i post sulla idrossiclorochina 10 11 12 e 13)

La chimera del farmaco antimalarico da pochi euro per la prevenzione e la terapia del COVID-19 svanisce senza rimpianti.

Ma purtroppo vi saranno ancora legioni di farmaco-populisti che grideranno al “gomblotto” escogitato per impedire che un farmaco di bassissimo costo soppiantasse i costosissimi ritrovati delle case farmaceutiche.

D’altronde lo stesso Dott. Meluzzi, noto per le sue comparsate isterico-televisive dichiarò in una trasmissione televisiva il 30 marzo:

Ricordatevi che c’è un farmaco, che costa sei euro a scatola, che è un salvavita formidabile. E questo è ormai accreditato, questo l’ho saputo dagli amici russi di criminologia due mesi fa, i francesi lo stanno utilizzando. Qui lo si utilizza poco, inseguendo altre vie, perché costa troppo poco. Perché è un farmaco fuori mercato. Ed è l’idrossiclorochina, lo sapete tutti. È un farmaco comprovatamente efficace che costa niente. Questa sarà una delle poche ragioni per cui non sarà propagandato. Ma io mi assumo la responsabilità di dirlo a 60 milioni di persone.

Parole di un medico, sottolineò Barbara Palombelli.

Purtroppo, aggiungo io.

A me invece paiono le esternazioni di un soggetto molto malato ed affetto da disturbo delirante. Cose del tipo “sai ho saputo che ogni volta che ti misurano la temperatura sulla fronte ti espongono a dei raggi invisibili che ti modificano il cervello per sottometterti ai poteri forti. Me lo ha detto un mio amico: il Commissario Basettoni”

Schiere di virologi, infettivologi, farmacisti, giornalisti ed anchorman hanno contagiato milioni di persone illudendoli prima, ed inducendoli poi, ad acquistare scatole di Plaquenil quasi che fossero le ultime confezioni di tonno e carta igienica rimaste sugli scaffali dei supermercati.

La realtà vi era già stata illustrata nei post precedenti: parte 10, parte 11, parte 12 e parte 13.

Tra i maggiori sostenitori del farmaco, associato alla azitromicina, vi sono, Trump e Bolsonaro, due autentici pazzi sulle tolde di comando che farebbero pentire Basaglia della legge 180.

L’aspetto preoccupante di tutta la vicenda è che migliaia di medici hanno prescritto un farmaco non solo inefficace ma anche pericoloso. Le “visioni” pseudo-scientifiche di un ricercatore francese (Raoult) sono passate sopra al rigore metodologico; le ipotesi scientifiche erano basate su sperimentazioni che avevano coinvolto al massimo una manciata di topini e sporcato qualche provetta di laboratorio.

Assenza di dimostrazioni scientifiche

Eppure le voci che invocavano prudenza non sono state poche. JAMA1 il 30 marzo 2020 aveva messo in guardia dall’estrapolare conclusioni basandosi su uno studio penoso in termini di rigore scientifico. L’aspetto più pericoloso è che malgrado lo studio francese riguardasse pazienti già contagiati, l’uso della idrossiclorochina veniva raccomandato ed impiegato anche come trattamento profilattico post-esposizione. Senza che vi fosse alcuna dimostrazione di efficacia.

Nell’articolo si affermava che:

Nelle situazioni critiche ampi studi clinici randomizzati e controllati non sono sempre attuabili ed i pazienti in condizioni severe debbono essere trattati anche empiricamente. Tuttavia è una nostra responsabilità come clinici, ricercatori promuovere una adeguata e rigorosa interpretazione dei risultati particolarmente se si interagisce con la popolazione. Dobbiamo sempre considerare le implicazioni sociali di queste ricerche.

A fronte di alcuna evidenza scientifica della efficacia della profilassi post-esposizione, la corsa al Plaquenil è esplosa determinando carenze del farmaco tra le persone affette da patologie immunitarie che ne avevano invece necessità.

I primi studi “smontano” la favola della idrossiclorochina

In un articolo pubblicato su una rivista francese2 (28 marzo), praticamente ignorato, un gruppo di ricercatori trattò un numero ridotto di pazienti con gli stessi farmaci ed allo stesso dosaggio impiegati dal gruppo di Raoult. I risultati erano stridentemente in contrasto con quelli riportati dal gruppo di Marsiglia. Undici pazienti affetti da COVID-19 venivano trattati con la associazione idrossiclorochina+azitromicina. Dopo 5 giorni un paziente morì, due furono trasferiti in terapia intensiva ed un altro paziente manifestò segni elettrocardiografici di prolungamento dell’intervallo QT che determinarono la sospensione della terapia. I tamponi nasali ripetuti dopo 5 giorni ai 10 pazienti sopravvissuti mostravano la persistenza del virus SARS-CoV2 in 8 di essi.

Ovviamente, pur essendo anche questo uno studio con pochissimi casi e ben lungi da essere risolutivo, i fautori del Plaquenil lo hanno praticamente snobbato. Però, a differenza della pubblicazione di Raoult, decessi e trasferimenti in terapia intensiva non venivano esclusi dall’analisi. Inconcludenti si rivelavano altri due studi, ambedue cinesi3 4 sull’utilizzo dell’antimalarico.

Molti ricordavano che la idrossiclorochina era stata già impiegata in altre patologie virali di chikungunya, dengue e financo di influenza. Il razionale scientifico, ovvero l’apparente inibizione in vitro degli effetti antivirali, non si era tradotta in alcun beneficio ma addirittura, in alcuni casi, in un aggravamento delle condizioni cliniche.

Appelli rivolti a valutare gli effetti collaterali del farmaco comparivano a più riprese in Lancet Infectious Disease5 e su moltissime riviste specializzate che ammonivano sui rischi di aritmie cardiache. Il CEBM (Centro per la Medicina basata sulle Evidenze) della università di Oxford il 14 aprile così concludeva la disamina della terapia con idrossiclorochina:

Praticamente un stroncatura senza se e senza ma.

Ma non è stato sufficiente.

Neppure uno studio brasiliano, pubblicato su JAMA il 24 aprile6 ha scalfito l’esaltazione per l’antimalarico. Lo studio è stato interrotto per la maggiore tossicità cardiaca nel gruppo trattato con idrossiclorochina.

Nello stesso giorno veniva segnalata sulla prestigiosa Nature Medicine7 la maggiore tossicità del trattamento e la necessità di un attento monitoraggio cardiaco a fronte di benefici tutti da dimostrare.

La Società Americana di Malattie infettive aveva già messo in guardia i medici nell’utilizzare un farmaco con tossicità e rischio di aritmie mortali al di fuori di trials clinici (11 aprile):

Tra le moltissime prese di posizione contro l’utilizzo indiscriminato del Plaquenil lo stesso NEJM8. Nell’articolo (anche questo pubblicato il 24 aprile) si manifesta lo sconcerto nel verificare che, malgrado evidenze scientifiche assolutamente carenti e di pessima qualità, la idrossiclorochina venga raccomandata per impieghi neppure valutati in studi clinici. La raccomandazione è di non usare il farmaco finchè non ne verranno valutati gli effetti.

La bibliografia a supporto della “prudenza” è sterminata: il 15 aprile Lancet Respiratory Medicine9 ribadiva che le evidenze erano praticamente inesistenti.

Un folle al comando

Ma l’onda infodemica è ormai troppo alta. Il 17 aprile l’FBI incrimina per frode sanitaria un medico che vendeva “Covid-19 Treatment Packs” a persone preoccupate di contrarre l’infezione. Gli agenti federali sotto copertura, intercettavano telefonicamente il Dott. Staley il quale affermava che l’idrossiclorochina “curava la malattia” senza alcun dubbio. Sul suo sito web citava ripetutamente il Presidente Trump che affermava le virtù indubbie del farmaco associato alla azitromicina ed anche alle “belle storie” a proposito della terapia con lo zinco (anche questa merito di Trump).

Probabilmente gli amici russi di Meluzzi erano già entrati in azione anche negli USA.

Il 23 aprile 2020 uno studio retrospettivo della Veteran Administration non evidenziava alcun vantaggio della terapia “miracolosa” ma addirittura una maggior rischio di mortalità10. Le evidenze contrarie cominciano ad essere soverchianti. La tabella sottostante evidenzia i risultati dello studio:

Non è uno studio prospettico, a gruppi paralleli, randomizzato e controllato in doppio cieco (il top di gamma in ambito sperimentale), ma in ogni caso uno studio retrospettivo su 368 persone vale molto più dell’obbrobrio scientifico della coppia Gautret+Raoult e di tutte le stupidaggini diffuse a ruota libera dai media.

La reazione di Trump è violenta: “lo studio della Veteran Administration è nemico di Trump” (sic!). Aggiungendo che lo studio aveva reclutato pazienti in condizioni assai precarie, praticamente “quasi morte”.

Le motivazioni scientifiche del pazzo con la zazzera posticcia sono ovviamente ridicole.

Credo che si tratti della prima occasione in cui una ricerca scientifica venga bollata come ”atto ostile” quasi fosse una invasione di una nave straniera in acque territoriali USA.

Ma Trump rilancia alla disperata: lui stesso prende il farmaco per prevenire la malattia. La figura di merda ormai incombe. Dopo aver millantato le potenzialità miracolose a basso costo, l’acquisto delle 26 milioni di dosi a costi irrisori, dopo aver cercato di illudere di aver proposto la soluzione finale per il COVID-19 (“game changer” l’aveva definita), lo zazzerone si immola sull’altare della farmacopea alternativa.

In questo video l’attacco allo studio della Veteran Administration e la notizia relativa alla assunzione del farmaco (assunto con azitromicina ovviamente).

La FDA il 25 aprile riporterà segnalazioni multiple di gravi effetti collaterali con alterazioni del ritmo cardiaco nei pazienti che assumono l’idrossiclorochina.

A questo punto la stessa Fox News, emittente ultraconservatrice pro-Trump assume una posizione critica.

Il conduttore Neil Cavuto, in questo video, avverte che la idrossiclorochina potrebbe avere conseguenze mortali per soggetti che hanno già altre patologie: “Può uccidervi, non lo dirò mai abbastanza”.

Arrivano finalmente i primi trial randomizzati e controllati (RCT)

Il 22 maggio il Lancet ed il NEJM11 pubblicano contemporaneamente un articolo sull’utilizzo di clorochina (con e senza azitromicina) e idrossiclorochina (con e senza azitromicina) svolto in 671 ospedali e 96.032 pazienti ricoverati dal 20 dicembre al 14 aprile (principalmente in Nord America). Il risultato parrebbe inequivocabile. Ma ambedue gli articoli verranno ritirati dalle due testate in quanto una indagine rivela che la Società che gestiva il database (Surgisphere) non aveva risposto a diversi quesiti sulle procedure di raccolta dati e su potenziali distorsioni dello studio. Malgrado il destino di questa doppia pubblicazione cominciano ad emergere dati consistenti sul fatto che i farmaci antimalarici non hanno alcuna efficacia.

Il 25 maggio l’OMS interromperà lo studio sulla piattaforma Solidarity relativa ai farmaci antimalarici. La riprenderà pochi giorni dopo solo per completare un trial già ben avviato.

Il 27 maggio, anche la Francia bandisce l’utilizzo della idrossiclorochina per la SARS-CoV-2.

Il 5 giugno esce la notizia che in un trial randomizzato e controllato gestito dalla Università di Oxford, l’idrossiclorochina non ha alcun effetto positivo sulla malattia da SARS-CoV-2:

We have concluded that there is no beneficial effect of hydroxychloroquine in patients hospitalised with COVID-19. We have therefore decided to stop enrolling participants to the hydroxychloroquine arm of the RECOVERY trial with immediate effect. We are now releasing the preliminary results as they have important implications for patient care and public health.

Nello studio sono stati reclutati 1542 patients randomizzati a hydroxychloroquine e confrontati con 3132 pazienti randomizzati ad una terapia standard. Non vi erano differenze statisticamente significative per quanto concenrne l’endpoint principale (mortalità a 28 giorni). Non vi era neppure nessun miglioramento per quanto riguardava la durata di degenza ed altri endpoints secondari.

I farmacopopulisti resistono

Ovviamente c’è chi resiste. Didier Raoult ha bollato le ricerche contrarie al suo credo come “fantasie allucinatorie” e ha dichiarato che continuerà ad utilizzare il farmaco. Proseguendo il suo delirio afferma che ha trattato 4.000 pazienti con risultati eccellenti. Posso immaginare quali nefandezze metodologiche abbia adottato. Non so voi ma io trovo sempre più somiglianze tra questo soggetto con manie di grandezza e un personaggio nostrano:

Ambedue allergici al metodo scientifico ed ambedue manipolatori populisti avvezzi alla classica narrativa dei “poteri forti”. Purtroppo uno dei due è pure un laureato in Medicina.

Europa – Italia – Piemonte

L’EMA (Agenzia del farmaco europea) diffonde il 23 aprile una nota inequivocabile:

Il 29 aprile l’AIFA diffonde una nota in cui autorizza l’uso della idrossiclorochina basandosi su evidenze scientifiche che lei stessa definisce deboli dal punto di vista metodologico.

Sull’uso profilattico ovvero sulla assunzione del farmaco a scopo protettivo in assenza di sintomi o a seguito di un presunto contatto stretto l’AIFA afferma:

Eppure l’abuso di questo farmaco è stato diffuso. Prescritto con o senza azitromicina e autoprescritto da numerosi medici. Colleghi che si impasticcavano di Plaquenil e che si vantavano di averne alcune scatole nell’armadietto (ben prima che l’AIFA ne approvasse la rimborsabilità). Forse la comunicazione scientifica in questo Paese andrebbe rivista. Magari ri-alfabetizzando l’approccio al metodo scientifico.

L’AIFA in data 27 maggio ha annunciato di adottare la linea dell’OMS sospendendo l’utilizzo del farmaco al di fuori di studi ancora in corso. A leggere le notizie di giornale non si può non notare che essa viene relegata in luoghi recònditi sia sui siti web che nelle versioni cartacee. Si pubblicavano paginoni quando si citava “la cura miracolosa” ma nessuno ha pensato ad un altro titolone: “L’idrossiclorochina può anche provocare seri effetti collaterali”. Anche perchè, in caso di ripresa epidemica, le scatole di Plaquenil accatastate ancora nelle case degli italiani potrebbero rinfocolare effetti collaterali di cui potremmo fare a meno.

In Piemonte vige ancora una “linea guida” datata 7 aprile basata sul nulla, ovvero su una assai scarsa valutazione della letteratura scientifica.

Oggi è stata diffusa dalla Regione Piemonte che esclude la rimborsabilità della idrossiclorochina riprendendo la comunicazione AIFA. Purtroppo non vi è accenno alcuno alla linea guida del 7 aprile che dovrebbe essere annullata in toto.

Tutte le Regioni (non solo il Piemonte) dovrebbero diffondere capillarmente informazioni ai medici ospedalieri ed ai medici di medicina generale della pericolosità dell’uso di questi farmaci oltre a sollecitare i cittadini a riconsegnare immediatamente i farmaci acquistati o a gettarli negli appositi contenitori.

A meno che a breve non si possa escludere una epidemia di malaria.

Chi volesse approfondire il trial RECOVERY che, dopo aver chiuso la questione idrossiclorochina, sta procedendo con altri studi randomizzati, può consultare questa pagina https://www.recoverytrial.net. Fortemente consigliato anche a molti testardi colleghi nostrani.


  1. Kim, Alfred H.J., Jeffrey A. Sparks, Jean W. Liew, Michael S. Putman, Francis Berenbaum, Alí Duarte-García, Elizabeth R. Graef, et al. «A Rush to Judgment? Rapid Reporting and Dissemination of Results and Its Consequences Regarding the Use of Hydroxychloroquine for COVID-19». Annals of Internal Medicine, 30 marzo 2020. https://doi.org/10.7326/M20-1223.
  2. Molina, J. M., C. Delaugerre, J. Le Goff, B. Mela-Lima, D. Ponscarme, L. Goldwirt, e N. de Castro. «No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection». Médecine et Maladies Infectieuses, 30 marzo 2020. https://doi.org/10.1016/j.medmal.2020.03.006.
  3. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment
    of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19).
  4. J Zhejiang Univ (Med Sci) 2020; published online March 6. DOI:10.3785/j.
    issn.1008-9292.2020.03.03.
    13 Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydroxychloroquine in patients with
    COVID-19: results of a randomized clinical trial. medRxiv 2020; published
    online March 31. DOI:10.1101/2020.03.22.20040758 (preprint).
  5. Wong, Yin Kwan, Jing Yang, e Yingke He. «Caution and Clarity Required in the Use of Chloroquine for COVID-19». The Lancet Rheumatology 0, n. 0 (2 aprile 2020). https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30093-X.
  6. Borba, Mayla Gabriela Silva, Fernando Fonseca Almeida Val, Vanderson Souza Sampaio, Marcia Almeida Araújo Alexandre, Gisely Cardoso Melo, Marcelo Brito, Maria Paula Gomes Mourão, et al. «Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial». JAMA Network Open 3, n. 4 (1 aprile 2020): e208857–e208857. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.8857.
  7. Chorin, Ehud, Matthew Dai, Eric Shulman, Lalit Wadhwani, Roi Bar-Cohen, Chirag Barbhaiya, Anthony Aizer, et al. «The QT Interval in Patients with COVID-19 Treated with Hydroxychloroquine and Azithromycin». Nature Medicine, 24 aprile 2020, 1–2. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0888-2.
  8. «Chloroquine and Hydroxychloroquine: Old Drugs in A New COVID-19 World». Consultato 26 aprile 2020. https://www.jwatch.org/na51319/2020/04/24/chloroquine-and-hydroxychloroquine-old-drugs-new-covid-19.
  9. Taccone, Fabio S, Julie Gorham, e Jean-Louis Vincent. «Hydroxychloroquine in the Management of Critically Ill Patients with COVID-19: The Need for an Evidence Base». The Lancet Respiratory Medicine, aprile 2020, S2213260020301727. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30172-7.
  10. Magagnoli, Joseph, Siddharth Narendran, Felipe Pereira, Tammy Cummings, James W. Hardin, S. Scott Sutton, e Jayakrishna Ambati. «Outcomes of Hydroxychloroquine Usage in United States Veterans Hospitalized with Covid-19». MedRxiv, 23 aprile 2020, 2020.04.16.20065920. https://doi.org/10.1101/2020.04.16.20065920.
  11. Mehra, Mandeep R., Sapan S. Desai, Frank Ruschitzka, e Amit N. Patel. «Hydroxychloroquine or Chloroquine with or without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis». The Lancet 0, n. 0 (22 maggio 2020). https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31180-6.
  12. Mehra, Mandeep R, Sapan S Desai, Frank Ruschitzka, e Amit N Patel. «Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis». The Lancet, s.d. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)31180-6.

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