L’Hubei dello Stivale (Parte 23) – IgG a tappeto in tutte le aziende sanitarie. Quale è la logica?

(…segue dalla parte 22)

Prima di addentrarci nello studio epidemiologico della Regione Piemonte dobbiamo tenere a mente che questa “corsa” al sierologico è stata simile anche in Lombardia e Veneto. In Lombardia (lo vedremo successivamente) la lotta senza quartiere tra ditte concorrenti ha portato a ricorsi al TAR ed esposti in Procura.

Tutti i Governatori del Nord avevano lanciato lo slogan della “patente di immunità”. Il Governatore del Veneto Zaia, insieme al Direttore regionale della Sanità Mantoan hanno comunicato la notizia della effettuazione dell’esame sierologico sui 60.000 dipendenti della Sanità veneta. Ecco cosa dichiarava Mantoan:

un kit prodotto da una ditta cinese, validato dalle Università di Padova e Verona e con un’affidabilità del 90%: ci consentirà di individuare i soggetti immuni all’ infezione.

E Zaia:

L’idea è di dare una sorta di patente di immunità ai soggetti nei quali si riscontreranno gli anticorpi al coronavirus e che quindi hanno contratto la malattia ma sono guariti. E possono tornare a lavorare. Abbiamo già acquistato 732 mila test rapidi.

Il Governatore della Lombardia Fontana (7 aprile):

Il test sierologico individuato dal policlinico San Matteo di Pavia “entro due settimane” otterrà la certificazione Ce, “dopo si potrà partire gli esami sulla popolazione”. Lo ha spiegato il presidente di Regione Lombardia, Attilio Fontana, in conferenza stampa a Milano. Il test, ha detto il governatore, darà “una sorta di patente di immunità

Vedremo successivamente la questione relativa sulla individuazione dell’anticorpo “neutralizzante” al San Matteo di Pavia. Il TAR per intanto ha già dato un parere “neutralizzante” sulla questione.

il 14 aprile, Fontana annunciava:

Dal 21 aprile ci sarà il riconoscimento del test sierologico sviluppato al Policlinico San Matteo di Pavia che riuscirà a individuare chi ha avuto il coronavirus e ha un numero sufficiente di anticorpi per garantirgli la copertura

Però il 4 maggio, l’assessore al Welfare Giulio Gallera ha cominciato a cambiare i toni trionfalistici parlando di “incertezze”.

Il 12 maggio, dando il via libera anche ai privati, Gallera ingrana una retromarcia colossale, tipica dei TIR oversize:

il test sierologico non ha una valenza diagnostica, ma epidemiologica…dopo un test sierologico risultato negativo vuol dire che non ho ancora sviluppato gli anticorpi, ma ciò non vuol dire che non ho la malattia e non sto infettando, perché gli anticorpi si sviluppano da 2 a 12 giorni dopo che si è contratta la malattia: quindi il fatto di essere negativi non significa che non si ha la malattia. Dall’altro se sono positivo, cioè ho gli anticorpi, non è detto che non stia infettando. Si può rimanere positivi anche per due, tre o quattro settimane. E’ la classica persona che risulta avere tanti anticorpi ma ha anche il virus che infetta

Zaia ritratterà già il 7 aprile anche dopo essersi consultato con il Prof. Crisanti che ha una posizione molto chiara sull’argomento (il Prof. Crisanti è colui che ha implementato la strategia vincente dei tamponi a tappeto in Veneto).

L’Associazione Italiana di Epidemiologia (AIE) aveva preso posizione sulla questione già a metà aprile come anche l’Istituto Spallanzani di Roma.

L’AIE il 22 aprile ribadiva che:

Cautela nel ricorso ai test sierologici, escludendone l’uso a fini diagnostici individuali o per “certificati di immunità”, dato che non c’è consenso circa il tipo di anticorpi che vengono identificati dai diversi test, né sulla loro capacità di svolgere un ruolo protettivo dall’infezione virale.

Nel documento AIE del 22 aprile cito anche la parte sui test sierologici che ha scritto il Prof. Paolo Vineis:

Sono in corso diverse iniziative per misurare gli anticorpi anti-Sars-CoV-2 in popolazioni. Da un lato risulta già in uso in diverse realtà la misurazione degli anticorpi al fine di identificare persone “protette” e che pertanto potrebbero essere reimmesse in una normale vita sociale e lavorativa. Questo uso dei test anticorpali è del tutto improprio e prematuro come argomentiamo in seguito. La seconda finalità è per la conduzione di indagini sieroepidemiologiche di prevalenza…..(omissis)

Chiariamo che non esiste al momento attuale alcuna certezza circa l’uso di test sierologici (e tantomeno quelli commerciali) a fini diagnostici individuali e dunque neppure per “certificati di immunita”, per esempio per allentare il lockdown per individui o categorie. L’AIE si è già espressa su questo tema con un position paper del 10 Aprile a cui si rimanda.

Bastava comunque leggersi qualche rivista scientifica per schiarirsi le idee.

Il Governatore del Piemonte Cirio ha seguito la stessa parabola. Anche perchè l’azienda che aveva sviluppato il supposto anticorpo “neutralizzante” ha sede a Saluggia (provincia di Vercelli) e quindi anche in Piemonte è serpeggiata la esaltazione da patentino di immunità.

Oltretutto “made in Piedmont”. La notizia del risultato della collaborazione tra Diasorin e San Matteo di Pavia fa comunque il botto in borsa.

Dopo l’annuncio del gruppo italiano, il titolo volerà a Piazza Affari dove segnerà un progresso di oltre il 6%.

Ricapitoliamo comunque quanto avvenuto da metà aprile in poi; la cronologia degli eventi connessi agli esami sierologici in Italia ed in Piemonte è la seguente:

  • 17 aprile: il Commissario Straordinario nazionale bandisce una gara nazionale per l’acquisto di 150.000 test sierologici (vinto da Abbott);
  • 21 aprile: la Regione Piemonte dà mandato a SCR di bandire una procedura urgente per acquisire 70.000 test sierologici;
  • 25 aprile: viene aggiudicata la gara nazionale a Abbott;
  • 25 aprile: viene aggiudicata gara regionale a Diasorin, Medical System ed Abbott;
  • 29 aprile: l’Unità di crisi comunica l’avvio della indagine di sieroprevalenza inviando un foglio di consenso informato e una informativa sul trattamento dei dati (quest’ultima è scorretta e inutilizzabile; la dovranno rifare praticamente tutte le aziende);
  • 9 maggio: il Governo vara il decreto per l’esecuzione dei 150.000 test sierologici sul territorio nazionale.

Alcune domande:

  1. Perchè il Piemonte bandisce un’altra gara a rotta di collo?
  2. Perchè la valutazione del prezzo non è in alcun modo pesata dalle caratteristiche del test il quale invece a livello nazionale è considerato un criterio prioritario?
  3. Perchè farlo a tutti i 70.000 dipendenti e non ad un campione selezionato?
  4. Qual è la logica dello studio improvvidamente definito epidemiologico?

Logica dello studio epidemiologico

La Regione, secondo la DGR 21 aprile 2020, intende promuovere un piano di screening regionale con finalità epidemiologiche… sul personale del servizio sanitario regionale estendendolo a MMG, pediatri, operatori del 118 e tutto il personale tecnico ed amministrativo.

Viene costituito un gruppo di lavoro avvalendosi del SEREMI (Servizio Regionale per le Malattie Infettive) per l’analisi dei dati.

Investe come gruppo di lavoro i Professori Rossana Cavallo, Umberto Dianzani, Francesco De Rosa e i dottori Flavio Boraso, Franco Ripa, Roberto Testi, Valeria Ghisetti e Gian Alfonso Cibinel.

Innanzitutto come logica siamo messi male.

Selezione del campione

Uno studio di sieroprevalenza si effettua campionando la popolazione (l’ISTAT lo sa fare bene) in modo che il campione sia rappresentativo per caratteristiche lavorative, sociali, di età e di residenza.

In questo caso invece si seleziona un campione decisamente distorto. I dipendenti del SSR hanno una età media di circa 55 anni, includono in prevalenza operatori sanitari ma anche molte altre figure professionali, alcune delle quali, in questo periodo, hanno lavorato in smartworking. Vi sono persone che hanno avuto una esposizione elevata al COVID-19 ed altre che hanno avuto una esposizione decisamente inferiore o comunque pari alla media della popolazione.

I lavoratori con fascia di età inferiore ai 40 anni sono assai ridotti e le categorie professionali non sono rappresentative di quelle presenti nella popolazione italiana.

Quindi partiamo già con uno studio decisamente distorto ai fini di valutare la sieroprevalenza. E non è neppure una sieroprevalenza destinata ai soli operatori sanitari. Ci sono figure tecniche e amministrative in abbondanza.

Validazione del test sierologico

Oltre alla selezione distorta del campione, sarebbe stato interessante confrontare il risultato del test sierologico in quei lavoratori che avevano contratto la patologia COVID-19 (tamponi positivi o soggetti con manifestazioni radiologiche tipiche, indipendentemente dall’esito del tampone). In altre parole avremmo potuto disporre di controlli sicuramente positivi e verificare la sensibilità effettiva del test sierologico. Il SEREMI invece analizzerà i risultati dei test considerando il sesso, la fascia di età, il reparto di appartenenza e la professione.

Non è stato richiesto nessun dato su tamponi positivi/negativi effettuati o sui ricoveri per COVID-19 sulla popolazione oggetto della indagine.

Le singole aziende lo potrebbero fare (da noi lo facciamo e penso anche altri). Ma poi questi dati a chi andranno? Pare a nessuno. Non sono richiesti.

L’analisi per reparto è inoltre del tutto inutile in quanto gli infermieri ed i medici durante l’emergenza hanno spesso lavorato in discipline e reparti differenti. Nel mio ospedale, ad esempio, gli infermieri di sala operatoria si sono trovati a lavorare in una rianimazione COVID. Gli infermieri degli ambulatori centrali sono stati destinati ai reparti COVID a bassa intensità, chi lavorava in week surgery si è trovato in un reparto COVID-19 a media intensità. Molti cardiologi si sono ritrovati una UTIC trasformata in seconda rianimazione COVID. Oculisti, odontostomatologi ed ematologi hanno effettuato guardie in reparti COVID e via discorrendo.

La possibilità di validare i risultati è pertanto una occasione persa. La distribuzione per reparto di appartenenza è ingestibile oltrechè inutile.

Disomogeità dei kit utilizzati

Sorvolando sui primi due aspetti bisognerebbe riflettere su un’altra caratteristica importante: il metodo impiegato per il test sierologico dovrebbe essere lo stesso. A livello nazionale si è scelto un solo kit. In Piemonte addirittura tre. E tutti e tre per le caratteristiche sulla sensibilità sono molto differenti.

Una regola aurea che vale negli casi di studi osservazionali e in genere in tutti i tipi di studi scientifici, a maggior ragione se comportino l’utilizzo di metodi diagnostici, è che vengano minimizzati le possibili fonti di confondimento. Gli strumenti utilizzati ed il metodo analitico dovrebbe essere standardizzato. Uno studio sulla popolazione diabetica comporta evidenti distorsioni se una parte dei soggetti si misura la glicemia a casa con il dextrostix o se misurano la glicemia dopo il prelievo in un laboratorio analisi.

In Piemonte invece avremo 3 metodi differenti con 3 kit diagnostici. Cosa comporta questa differenza? Se per la sensibilità vado dal 90% (Diasorin) al 100% (Abbott) possiamo immaginare che i risultati saranno più o meno accurati a seconda del kit utilizzato. Pertanto la sieroprevalenza risulta già distorta in partenza.

La prevalenza apparente, influisce inoltre negativamente sul valore predittivo positivo.

Supponiamo che la prevalenza di coloro che hanno gli anticorpi IgG sia di poco superiore al 7%. Ovvero che il numero di persone che ha avuto contatto con il coronavirus (sintomatici o asintomatici) sia piuttosto basso. Non è una ipotesi campata in aria. Nel mio ospedale tra ricoverati e sintomatici, tra persone che hanno aspettato inutilmente il SISP e asintomatici scovati con i tamponi a tappeto, abbiamo poco meno di 100 lavoratori positivi al test molecolare RT-PCR su 1.450 dipendenti. Tutti i dipendenti con sintomi o che riferivano contatti con persone positive, anche al di fuori dell’ambito ospedaliero, effettuavano il tampone entro 48 ore. I test sierologici finora effettuati confermano tale dato.

Finora, con poche eccezioni, i test per le IgG sono risultati positivi nei lavoratori che avevamo già considerato come contagiati da SARS-nCoV-2.

Crediamo ai valori di sensibilità e specificità forniti dalle case produttrici? Ciecamente?

Fate male se ci credete. Sono kit nuovi. Non provati su larga scala. Comunicati da ditte che hanno tutto l’interesse di aumentare le vendite. In questi casi è meglio adottare la linea di San Tommaso: se non vedo, non credo.

Quindi come ci dovremmo regolare? Con cautela. Perchè con una sieroprevalenza del 7% sapete come potrebbe essere la situazione?

(continua……)

Dott. Gabriele Gallone

Esecutivo Nazionale ANAAO ASSOMED