L’Hubei dello Stivale (Parte 12) – Il Professor Fantozzi commenta lo studio sulla idrossiclorochina

(…segue dalla parte 11)

Continuiamo ad esaminare lo studio che ha scatenato questa follia mondiale sulla idrossiclorochina. Passiamo a come sono stati analizzati i tamponi nasali nello studio di Gautret, Raoult etc.

Affidabilità dei test PCR e differenti metodiche

Qui la faccenda è un po’ complicata ma cerchiamo di renderla semplice. I test eseguiti con la tecnica PCR (Polymerase Chain Reaction) sul tampone possono essere metodologicamente differenti. Nello studio vi sono pazienti con un risultato tutto o nulla: Positivo o Negativo (qualitativo). In altri viene utilizzato un test che calcola il numero di CT (Cycle Threshold) (quantitativo).

Nel gruppo non trattato con la idrossiclorochina (tutti i pazienti dei centri fuori Marsiglia) spesso abbiamo test ND (Not Done=Non effettuati) e prevalenza di test qualitativi.

Qui sotto vediamo l’analisi di Elisabeth Bik nel suo blog Science Integrity Digest .

La tabella che vedete indica i 36 pazienti rimasti (i morti e gli intubati come sapete sono stati nascosti dai nostri furbacchioni). I primi 16 pazienti sono quelli che non hanno effettuato la terapia.

In alto a sinistra (cerchio verde) viene indicata l’età molto giovane dei primi pazienti non trattati tra cui due bambini di 10 anni. E qui una osservazione che ha a che fare con la fase di registrazione della sperimentazione: ma non dovevano essere inclusi solo pazienti >12 anni?

I pazienti 1-5 sono totalmente asintomatici per cui non viene indicato il tempo intercorrente dall’inizio dei sintomi alla esecuzione del tampone (per forza! Sono asintomatici!). Ma secondo voi non potrebbe anche avere una certa importanza il tempo che trascorre dall’inizio della sintomatologia al reclutamento nello studio? Se entri nello studio a 6, 7, 8 e 10 giorni non è verosimile attendersi che entro pochi giorni non ti negativizzerai comunque perchè hai superato la malattia? Come potrai affermare che è stata la idrossiclorochina?

Fate un confronto tra i due gruppi per quanto riguarda il numero di giorni trascorsi dall’inizio dei sintomi. I due gruppi, per questa variabile, sono simili? No. Come si poteva renderli simili? Randomizzando ovviamente.

Spostiamoci a destra della tabella e concentratevi sulle parti cerchiate in rosso. Il paziente 6 ed i pazienti da 8 a 16 (10 in tutto) hanno effettuato un test di tipo qualitativo (esito POS/NEG). Quindi non vi è una dato della “carica virale” come per tutti gli altri pazienti. Non ci vuole un genio per capire che due pazienti positivi possono avere una carica virale completamente diversa. La carica virale dovrebbe essere espressa, secondo gli autori, come numero di cicli di replicazione (CT=Cycle Threshold). Infatti nel centro di Marsiglia a tutti i pazienti trattati con idrossiclorochina viene effettuato un test quantitativo.

I pazienti 5, 23 e 31 (cerchiati in blu) in alcuni giorni hanno il test PCR negativo mentre in altri giorni il test PCR diventa positivo. Come già notato sopra, parecchi pazienti nel gruppo non trattato non hanno dati relativi al tampone al giorno 6 (ma gli autori rimedieranno con tanti POS aggiunti successivamente!).

Guardiamo i pazienti 11 e 12: positivi al giorno 4 ma non più sottoposti a tampone nei giorni successivi: come hanno fatto ad appiccicargli successivamente il valore POS?

Come possiamo essere certi della affidabilità di questi test?

Non sarebbe stato meglio utilizzare come outcome parametri clinici come la presenza di febbre, la funzionalità polmonare, la saturazione di ossigeno invece che un endpoint surrogato?

Che stupida domanda… certo che no! Sennò avrebbero dovuto tener conto dei 3 pazienti finiti in terapia intensiva e del paziente deceduto. E così lo studio non si sarebbe guadagnato le pagine di giornali e TV (e l’apprezzamento del notissimo scienziato Trump).

E’ noto che un tampone negativo non esclude che la patologia sia comunque presente.

Nel centro di Marsiglia come già detto tutti i pazienti vengono trattati con idrossiclorochina. Ed il test utilizzato è per tutti di tipo quantitativo (pazienti da 17 a 36). Più il numero di cicli (CT) è basso maggiore è la presenza del virus. Quindi è chiaro che se si utilizza quest’ultimo metodo la variabile è continua, mentre con il metodo qualitativo (POS/NEG) la variabile è categorica (dicotomica per la precisione). Gli autori cosa fanno? Decidono di stabilire arbitrariamente che tutti i dati basati su CT siano ricodificati. Se CT<32 il tampone è positivo e se CT>32 è negativo . Cosi trasformano tutte le variabili continue in categoriche. NON SI FA! La variabile di analisi non può cambiare tipologia perchè così fa comodo agli autori.

Vi sembra complessa la cosa? Guardate come su un sito specializzato è stata fatta l’analisi corretta.

Ipotizziamo di fare solo l’analisi sui CT ovvero sui valori di Cycle Threshold disponibili del test PCR (variabile continua):

Nessuna differenza in nessun giorno tra gruppo trattato e gruppo di controllo!

Dimensione del campione

Gli autori stimano che per dimostrare la loro ipotesi scientifica (riduzione della carica virale a 7 giorni; non a 6 giorni come poi hanno fatto) debbano reclutare 48 pazienti (24 nel gruppo di trattamento e 24 in quello di controllo).

Calcolo della dimensione del campione? Decisamente imbarazzante se visionate l’analisi del Prof. Costigliola del Pierre Louis Institute of Epidemiology and Public Health della Università della Sorbona.

Alla fine pubblicheranno i dati su 36 pazienti (20 in un gruppo e 16 in un altro) e non su 48.

C’è ancora altro?

Si, c’è ancora moltissimo altro. I siti specializzati in revisioni di articoli scientifici sono pieni di commenti sarcastici e di critiche feroci. Le analisi sono impietose.

Io ho contato almeno 17 distorsioni metodologiche che sonomacroscopiche. Lo studio avrebbe meritato il “volo dalla finestra” se presentato in qualsiasi rivista seria.

Ecco solo alcuni dei bias che ha inanellato lo studio1:

Praticamente la validità interna ed esterna di questa sperimentazione è inesistente.

SINTESI

In conclusione, citando il grandissimo Fantozzi questo studio:

E’ una cagata pazzesca.

Eticamente, metodologicamente e statisticamente fa schifo. E’ indecente che sia stato pubblicato.

Ed infatti, l’11 aprile, dopo pochissime settimane, letteralmente inondata da proteste del mondo scientifico, la casa Editrice che possiede la rivista (la potente Elsevier) e che la gestisce insieme alla ISAC (International Society of Antimicrobial Chemotherapy) ha rilasciato una dichiarazione in cui prevede di rivedere tutto il manoscritto.

Molto più dura la dichiarazione della International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC) che gestisce la rivista che il 3 aprile scrive:

Se dobbiamo fare scelte terapeutiche su questa immondizia scientifica siamo messi proprio male.

  • NEJM2, JAMA3, Lancet4, Annals Internal Medicine5, BMJ6 e moltissime altre prestigiose riviste hanno ripetutamente affermato la pericolosità di far assumere questo farmaco a scopo preventivo o nelle fasi iniziali di malattia.
  • Perchè non ci sono evidenze solide.
  • Perchè priva i pazienti con malattie autoimmuni di terapie efficaci (c’è stata una corsa al farmaco da parte di privati ed Enti Pubblici e di interi Stati).
  • Perchè vi sono effetti collaterali che con un alto numero di pazienti trattati potrebbero provocare migliaia di eventi avversi (soprattutto cardiaci). E centinaia di morti. E’ la legge dei grandi numeri. La percentuale di effetti collaterali è bassa. Ma se lo dai a milioni di persone cosa succede?

Ma questo Raoult poi….chi è?

(…continua….


  1. Diapositiva tratta da una lezione di D. Altman docente di statistica sanitaria – Università di Oxford
  2. Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic published online ahead of print, 2020 Apr 14. N Engl J Med.
  3. Sanders JM, Monogue ML, Jodlowski TZ, Cutrell JB. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Review. JAMA. Published online April 13, 2020.
  4. Chloroquine or hydroxychloroquine for prophylaxis of COVID-19 Lancet Infect Dis 2020
    Published Online April 17, 2020
  5. Yazdany J, Kim AH. Use of Hydroxychloroquine and Chloroquine During the COVID-19 Pandemic: What Every Clinician Should Know. Ann Intern Med. 2020
  6. Chloroquine and hydroxychloroquine in covid-19
    Robin E Ferner, Jeffrey K Aronson
    BMJ 2020; Editorial

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